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Wie können Krebsbehandlungen verbessert werden?

Wie kann die Wissenschaft präzise bestimmen, wie unterschiedliche Krebszellen auf verschiedene Wirkstoffe reagieren werden? Eine neue Studie hat ergeben, dass die Antwort nicht in den Mutationen einzelner Gene zu finden ist, die den Krebs hervorrufen, sondern in der „Mutationssignatur“ auf dem gesamten Krebsgenom.

Gesundheit

In der heutigen Krebspräzisionsmedizin werden genetische Informationen von den Tumoren der behandelten Personen verwendet, um die Behandlungsstrategie zu planen und zu kontrollieren. Indem man die DNA eines Tumors analysiert, können Mutationen und andere genetische Veränderungen bestimmt werden, die den Krebs hervorrufen. Folglich kann prognostiziert werden, wie der Tumor auf bestimmte Wirkstoffe reagieren wird. Doch solche prädiktiven Marker sind derzeit noch selten. Tatsächlich müssen für viele mutierte Treibergene (Gene, deren Mutationen die Tumorprogression verursachen) noch spezifische Wirkstoffe entwickelt werden. Darüber hinaus variiert die Reaktion des Tumors enorm zwischen einzelnen Personen und – wie in einer Pressemitteilung auf „EurekAlert!“ berichtet wird – „solche Varianzen hängen oft nicht mit Mutationen der Treibergene zusammen“. Daher wollten Forschende mit Unterstützung der EU-finanzierten Projekte HYPER-INSIGHT, DECIDER und PROBIST herausfinden, ob sogenannte Mutationssignaturen nützliche Marker der Krebszellenreaktion auf verschiedene Wirkstoffe wären. Eine Mutationssignatur ist der Abdruck auf dem Krebsgenom von DNA-Schäden oder -Reparaturen, die während der Tumorbildung aufgetreten sind. Mutationssignaturen stammen nicht von Treibergenen, sondern zeigen die Mutationen, die im gesamten Genom stattgefunden haben.

Leistungsstärkere Prädiktoren als herkömmliche genetische Marker

Das Forschungsteam fand heraus, dass Mutationssignaturen tatsächlich präzise prognostizieren, wie verschiedene Wirkstoffe bei den Krebszellen unterschiedlicher Tumorarten wirken werden. „Wir haben eine statistische Analyse mit Methoden des maschinellen Lernens durchgeführt und dabei gleichzeitig die Krebszellengenome, ihre Reaktion auf verschiedene Wirkstoffe und ihre Reaktion auf Experimente zur Genomeditierung beachtet. Es hat uns überrascht, dass laut unserer Analyse die ‚klassischen‘ genetischen Marker wie Treibergenmutationen oder Veränderungen der Kopienzahl Reaktionen auf Wirkstoffe weniger präzise prognostizieren als die Mutationssignaturen“, merkt Dr. Fran Supek vom Projektträger für HYPER-INSIGHT und Projektpartner von DECIDER und PROBIST, dem Institut für Forschung in Biomedizin in Spanien, in der gleichen Pressemitteilung an. Nach Angaben der Forschenden zeigen meist Signaturen von Störungen in der DNA-Reparatur die Sensitivität von Krebszellen für bestimmte Wirkstoffe an. „Tumore stören die Reparaturmechanismen der DNA, sodass diese prognostizierten Therapien besser in der Lage wären, Krebszellen abzutöten und gesunde Zellen nicht anzugreifen“, wird in der Pressemitteilung erklärt. Signaturen von früherer Exposition von DNA-schädigenden Substanzen wie Chemotherapie stehen hingegen eher mit Wirkstoffresistenzen in Verbindung. Replikationsanalysen, die mit unabhängigen Datensätzen zu Wirkstoffen und genetischen Screenings von CRISPR durchgeführt wurden, offenbarten Hunderte solide Assoziationen zwischen der Mutationssignatur und der Reaktion auf Wirkstoffe. „Die Algorithmen zur Bestimmung der Mutationssignaturen und deren Verbindung zur Anfälligkeit für Wirkstoffe sind frei zugänglich“, heißt es in der Pressemitteilung. Die von HYPER-INSIGHT (Hypermutated tumors: insight into genome maintenance and cancer vulnerabilities provided by an extreme burden of somatic mutations), DECIDER (Improved clinical decisions via integrating multiple data levels to overcome chemotherapy resistance in high-grade serous ovarian cancer) und PROBIST (COFUND BIST POSTDOCTORAL FELLOWSHIP PROGRAMME) unterstützte Studie wurde in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht. Weitere Informationen: Projekt HYPER-INSIGHT Projekt DECIDER Projektwebseite PROBIST

Schlüsselbegriffe

HYPER-INSIGHT, DECIDER, PROBIST, Krebs, Tumor, Gen, DNA, Wirkstoff, Mutation, Mutationssignatur, genetische Marker, Reaktion auf Wirkstoffe

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