Skip to main content

Drug adverse reactions predictability: exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport

Article Category

Article available in the folowing languages:

Les mécanismes de la variabilité des réactions aux médicaments

Les effets indésirables des médicaments (EIM) entraînent souvent des hospitalisations, en particulier parmi les patients âgés. Des chercheurs européens se sont intéressés à la variabilité individuelle de la réaction aux médicaments et du métabolisme par rapport aux EIM.

Recherche fondamentale
Santé

Actuellement, seuls 30 à 60 % des patients réagissent de manière adéquate aux traitements par des médicaments tels que les antidépresseurs, les bétabloquants, les statines ou les antipsychotiques. Il est établi que les modifications épigénétiques jouent un rôle important dans la régulation des gènes humains impliqués dans l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME) des médicaments. Dans certains cas, des modifications épigénétiques peuvent être observées non seulement dans les tissus affectés, mais également dans les fluides corporels sous la forme d'éléments d'ADN en provenance des tissus. Ces éléments d'ADN circulant constituent une nouvelle catégorie de marqueurs épigénétiques qui pourraient être essentiels pour améliorer la personnalisation des traitements médicamenteux. Le projet DARMEC (Drug adverse reactions predictability: Exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport), financé par l'UE, a cherché à comprendre la signification de la variabilité individuelle de la réaction aux médicaments à l'aide d'un modèle multi-cellules 3D in vitro du foie humain. Les chercheurs ont entrepris de créer une liste de gènes de l'ADME régulés épigénétiquement et d'étudier le rôle des modifications, en dressant un modèle stable de l'exposition chronique aux médicaments. Les chercheurs ont identifié l'hydrométhylation de l'ADN comme un marqueur épigénétique important sur le plan fonctionnel dans le foie et ils ont développé une technologie qui permet une discrimination base-paire entre la méthylation et l'hydrométhylation de l'ADN. De plus, ils ont défini les combinaisons des variations génétiques et de méthylation de l'ADN qui sont spécifiques du foie, des muscles et des tissus adipeux. Le projet a notamment abouti à l'établissement et la caractérisation des cultures organotypiques du foie et des muscles pour une étude à long terme des médicaments qui affectent à la fois le transcriptome et l'épigénome. Cette approche a permis de définir une liste de gènes sujets à régulation épigénétique comme biomarqueurs potentiels de la réaction aux médicaments et comme cibles d'intervention contre la résistance aux médicaments. Elle a également montré, pour la première fois dans le foie humain, la dynamique de l'expression des gènes associée aux variations globales de la méthylation et l'hydroxyméthylation de l'ADN dans un ensemble de gènes importants pour le métabolisme des médicaments. Enfin, l'analyse de la méthylation, l'hydroxyméthylation et la transcription de l'ADN dans 130 foies humains a permis d'observer que les niveaux d'hydroxyméthylation particuliers varient de manière significative et que la répartition génomique de l'hydroxyméthylation n'est pas uniforme entre les chromosomes. De manière importante, les résultats du projet DARMEC dévoilent une approche potentielle totalement inédite pour identifier les rôles de régulation de cette modification épigénétique de l'ADN récemment redécouverte.

Mots‑clés

Effets indésirables des médicaments, modifications épigénétiques, éléments d'ADN circulant, biomarqueurs épigénétiques, DARMEC

Découvrir d’autres articles du même domaine d’application