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Cytokine Receptor Signaling Revisited: Implementing novel concepts for cytokine-based therapies

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AcTakines: la inmunoterapia de próxima generación

La inmunoterapia se está convirtiendo rápidamente en el cuarto pilar de la lucha contra el cáncer, junto a la cirugía, la quimio y la radioterapia. Dado que las citocinas no consiguen presentar eficacia clínica, un grupo de investigadores europeos recurre a un enfoque innovador para abordar su toxicidad.

Salud

Las citocinas son unas proteínas inmunoreguladoras que rigen procesos fisiológicos claves del cuerpo. La disfunción de las citocinas se relaciona con diversas enfermedades como los trastornos autoinmunitarios y el cáncer, por lo que dichas proteínas se han aprovechado para tratamientos. Sin embargo, su pauta de actividad con una gran restricción espacial supone que, al administrarlas sistemáticamente con fines terapéuticos, presenten efectos secundarios graves. Administración con especificidad celular de las citocinas El proyecto financiado con fondos europeos CYRE se propuso controlar la distribución espacial de las citocinas administradas. Para ello, desarrolló unas citocinas con actividad específica (AcTakines), que solamente presentan actividad en las células diana y se mantienen inactivas durante su recorrido por el cuerpo. «Nuestro objetivo era apoyar la explotación segura del potencial clínico de las citocinas», explica el profesor Jan Tavernier, coordinador del proyecto. Las AcTakines son citocinas mutantes con una afinidad de enlace con su complejo receptor muy reducida y una fracción de administración selectiva que se une a un marcador de superficie con especificidad celular. Esto facilita la administración selectiva y evita la toxicidad sistémica relacionada con la unión pleiotrópica de las citocinas. Tras la prueba de principio de las citocinas con distintas estructuras como los interferones de tipo I y II, el factor de necrosis tumoral (FNT) y la interleucina-1 (IL-1), los investigadores de CYRE validaron los efectos de AcTakine «in vivo» en distintos modelos murinos con melanoma, linfoma y carcinoma de mama. Al dirigirlas a las células cancerígenas o células distintivas del sistema inmunitario, la eficacia de las AcTakines fue análoga a la de las citocinas clásicas, lo cual dio lugar a una interrupción completa del crecimiento tumoral, pero sin los efectos secundarios indeseados. La mejora de los resultados del tratamiento se logró con terapia combinada con doxorubicina o al administrarlas específicamente a la vasculatura tumoral. Aparte de una toxicidad mínima, la administración de AcTakines proporcionó inmunidad antitumoral. Méritos de AcTakine Al rememorar la década de los años ochenta del siglo pasado, cuando como doctorando participó en el equipo que clonó genes de interferón, el profesor Tavernier recuerda las enormes expectativas que tenía la comunidad científica para estos nuevos medicamentos contra el cáncer. Desafortunadamente, los graves problemas de toxicidad mermaron todo su potencial clínico. CYRE ha demostrado que el concepto de AcTakine podría aplicarse a todos los tipos de citocinas. Al desarrollar AcTakines para tipos de citocinas estructuralmente distintas, los científicos han demostrado que ya se puede controlar la toxicidad intrínseca de las citocinas. La precisión de las AcTakines para dirigirse a un único tipo de célula hace que resulten seguras para su administración sistémica, a la vez que conservan su potencial terapéutico. Las AcTakines pueden emplearse para tratar una amplia variedad de cánceres, lo cual reduce los costes generales de desarrollo clínico. Y lo que es más importante, como no deben administrarse directamente a las células tumorales, la resistencia a las terapias se reducirá considerablemente en comparación con los medicamentos tradicionales contra el cáncer. Para llevar las AcTakines del laboratorio al paciente, el profesor Tavernier cofundó junto con Nikolai Kley una empresa derivada que se llama Orionis Biosciences. La empresa que ahora también ejerce su actividad en el otro lado del Atlántico ha creado una amplia cartera de propiedad intelectual que abarca muchos de los aspectos de la plataforma AcTakine. Las AcTakines seleccionadas con propiedades farmacéuticas optimizadas para uso en humanos ya están en fase de producción. Según Tavernier, la continuación del desarrollo clínico en colaboración con las principales empresas farmacéuticas en el ámbito de la inmunoterapia facilitará los ensayos clínicos de fase I, que se espera que empiecen a finales de 2020. De cara al futuro, el profesor Tavernier se muestra convencido de que «las AcTakines se abrirán camino hacia el uso clínico en una amplia variedad de enfermedades que van más allá del cáncer, como muchos trastornos autonimunitarios». Puesto que la inmunoterapia se centra actualmente en anticuerpos específicos, inhibidores de puntos de control inmunitarios y terapias celulares, las AcTakines ayudarán a revitalizar el potencial terapéutico de las citocinas.

Palabras clave

CYRE, AcTakines, citocinas, cáncer, toxicidad, inmunoterapia, autoinmunitaria

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