AcTakine: l’immunoterapia di prossima generazione L’immunoterapia sta rapidamente diventando il quarto pilastro nella lotta al cancro, accanto a chirurgia, chemioterapia e radioterapia. Poiché le citochine faticano a dimostrare un’efficacia clinica, alcuni ricercatori europei stanno adottando un approccio innovativo per affrontare il problema della loro tossicità. Salute © kentoh, Shutterstock Le citochine sono proteine immunoregolatrici che controllano alcuni processi fisiologici fondamentali nell’organismo. La loro disfunzione è associata a numerose patologie, tra cui malattie autoimmuni e cancro, e pertanto le citochine sono state sfruttate per il trattamento. Tuttavia, presentando uno schema di attività molto limitato dal punto di vista spaziale, se somministrate a scopo terapeutico in modo sistematico, causano gravi effetti collaterali. Target cellulare specifico delle citochine Il progetto CYRE, finanziato dall’UE, si è proposto di controllare la distribuzione spaziale delle citochine somministrate. A tale scopo, sono state sviluppate citochine ad attività-su-target (denominate AcTakine), che rivelano la loro attività solo sulle cellule bersaglio mentre rimangono inattive durante il percorso attraverso il corpo. «Il nostro obiettivo era quello di supportare lo sfruttamento sicuro del potenziale clinico delle citochine», spiega il prof. Jan Tavernier, coordinatore del progetto. La AcTakine consistono in una citochina mutante, con affinità di legame fortemente ridotta per il suo complesso recettore, e una frazione di indirizzamento che lega un marcatore di superficie specifico per determinate cellule. In questo modo viene agevolato l’indirizzamento specifico e si evita la tossicità sistemica associata al legame pleiotropico delle citochine. A seguito di una prova di principio per citochine strutturalmente diverse quali gli interferoni di tipo I e II, il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’interleuchina-1 (IL-1), i ricercatori di CYRE hanno convalidato gli effetti delle AcTakine in vivo in diversi modelli murini per melanoma, linfoma e carcinoma mammario. Quando mirati verso cellule cancerose o cellule distinte del sistema immunitario, l’efficacia delle AcTakine era uguale a quella delle citochine classiche, portando a un completo arresto della crescita del tumore, ma senza gli effetti collaterali indesiderati. Un migliore esito del trattamento è stato ottenuto con una terapia di combinazione con doxorubicina o quando si mirava alla vascolarizzazione del tumore. Oltre a una tossicità minima, la somministrazione di AcTakine ha fornito anche immunità antitumorale. Meriti delle AcTakine Tornando indietro nel 1980, quando era ancora un dottorando facente parte del team che aveva clonato i geni dell’interferone, il prof. Tavernier ricorda l’enorme aspettativa che la comunità scientifica aveva per questi nuovi farmaci antitumorali. Sfortunatamente, gravi problemi di tossicità attenuarono il loro pieno potenziale clinico. CYRE ha dimostrato che il concetto delle AcTakine può essere applicato in linea di principio a ogni tipo di citochina. Sviluppando AcTakine per tipi strutturalmente diversi di citochine, gli scienziati hanno dimostrato che la tossicità intrinseca delle citochine può essere ora controllata. La precisione dell’indirizzamento delle AcTakine per singolo tipo cellulare le rende sicure per la somministrazione sistemica, preservando al contempo il loro potenziale terapeutico. Le AcTakine possono essere utilizzate per trattare una gamma molto ampia di tumori, riducendo i costi generali di sviluppo clinico. È importante sottolineare che, dal momento che non mirano necessariamente alle cellule tumorali, la resistenza alla terapia sarà significativamente inferiore rispetto ai tradizionali farmaci antitumorali. Per portare le AcTakine dal laboratorio alla pratica, il prof. Tavernier ha co-fondato con Nikolai Kley un’azienda spin-off denominata Orionis Biosciences. L’azienda, che ormai opera anche oltreoceano, ha costruito un portafoglio di proprietà intellettuali molto ampio che copre numerosi aspetti della piattaforma delle AcTakine. AcTakine selezionate con proprietà farmaceutiche ottimizzate per uso umano sono già in fase di produzione. Secondo Tavernier, un ulteriore sviluppo clinico in collaborazione con le principali aziende farmaceutiche nel settore dell’immunoterapia agevolerà le sperimentazioni cliniche di fase I, che dovrebbero iniziare entro la fine del 2020. In prospettiva, il prof. Tavernier è fiducioso che «le AcTakine entreranno nella pratica clinica per una vasta gamma di malattie oltre al cancro, comprese molte malattie autoimmuni». Con l’immunoterapia che si concentra attualmente su anticorpi mirati, inibitori del checkpoint immunitario e terapie cellulari, le AcTakine contribuiranno a far rivivere il potenziale terapeutico delle citochine. Parole chiave CYRE, AcTakine, citochine, cancro, tossicità, immunoterapia, autoimmune
