AcTakines: immunoterapia nowej generacji
Cytokiny to białka immunoregulacyjne, kontrolujące kluczowe procesy fizjologiczne w organizmie. Dysfunkcje cytokin wiążą się z licznymi chorobami, w tym nowotworami i chorobami o podłożu autoimmunologicznym. Z tego względu zaczęto je wykorzystywać na potrzeby leczenia tych zaburzeń. Jednak wzorzec aktywności cytokin ma wiele ograniczeń natury przestrzennej, co oznacza, że podanie ich do ustroju w celach leczniczych związane jest z poważnymi skutkami niepożądanymi. Ukierunkowanie cytokin na specyficzne komórki W ramach finansowanego przez UE projektu CYRE zaproponowano kontrolę przestrzennej dystrybucji cytokin po podaniu. W tym celu zespół projektu opracował cytokiny z aktywnością ukierunkowaną na określone cele (ang. activity-on-target cytokines, AcTakines), które aktywują się na komórkach docelowych, a podczas przemieszczania się do nich przez cały organizm pozostają nieaktywne. „Naszym celem było wsparcie bezpiecznego wykorzystania klinicznego potencjału cytokin”, mówi koordynator projektu, prof. Jan Tavernier. Cząsteczki AcTakines składają się ze zmutowanej cytokiny, wykazującej znacznie obniżone powinowactwo wiązania swojego kompleksu receptorów, oraz z reszty ukierunkowującej, która łączy się z komórkowo-specyficznym markerem powierzchniowym. Ułatwia to specyficzne ukierunkowanie na cel i pozwala uniknąć ogólnoustrojowej toksyczności związanej z plejotropowym charakterem wiązania się cytokin. Po przeprowadzeniu dowodu koncepcji dla strukturalnie zróżnicowanych cytokin, takich jak interferony typu I i II, czynnik martwicy nowotworu (TNF) i interleukina-1 (IL-1), badacze projektu CYRE zwalidowali działanie cząstek AcTakines in vivo na różnych modelach mysich dla czerniaka, chłoniaka i złośliwego nowotworu piersi. Gdy AcTakines ukierunkowane były przeciwko komórkom nowotworowym lub określonym komórkom układu odpornościowego, ich skuteczność była porównywalna do klasycznych cytokin, prowadząc do całkowitego zatrzymania wzrostu guza, jednak nie wiązała się ze skutkami niepożądanymi. Jeszcze lepsze efekty leczenia osiągnięto przy terapii kombinowanej z doksorubicyną lub w przypadku ukierunkowania przeciwko układowi naczyniowemu guza. Poza minimalną toksycznością podanie cząstek AcTakines skutkowało wykształceniem odporności przeciwnowotworowej. Zalety cząstek AcTakines Wracając myślami do lat 80. ubiegłego wieku, kiedy jako doktorant był częścią zespołu zajmującego się sklonowanymi genami interferonów, prof. Tavernier wspomina, jak wielkie były oczekiwania społeczności akademickiej wobec tych innowacyjnych leków przeciwnowotworowych. Niestety, wielkie problemy z toksycznością znacząco obniżyły ich potencjał kliniczny. Projekt CYRE wykazał, że koncepcja AcTakines może z zasady zostać zastosowana przy każdym rodzaju cytokin. Opracowując cząstki AcTakines z myślą o strukturalnie odmiennych rodzajach cytokin, naukowcy zademonstrowali, że naturalna dla cytokin toksyczność może teraz zostać ujarzmiona. Precyzja wynikająca z ukierunkowania AcTakines przeciwko pojedynczemu rodzajowi komórek, czyni je bezpiecznymi do podania ogólnoustrojowego, zachowując jednocześnie ich potencjał terapeutyczny. AcTakines mogą zostać wykorzystane do leczenia szerokiej gamy nowotworów, ograniczając całkowity koszt wynikający z rozwoju klinicznego. Cząstki te nie są ukierunkowane przeciwko samym komórkom nowotworowym, co jest o tyle istotne, że oporność na leczenie przy ich pomocy będzie znacząco niższa w porównaniu do tradycyjnych leków przeciwnowotworowych. Aby AcTakines mogły wejść do praktyki klinicznej, prof. Tavernier i Nikolai Kley założyli wspólnie spółkę spin-off o nazwie Orionis Biosciences. Przedsiębiorstwo to prowadzi obecnie działalność także po drugiej stronie Atlantyku i może się pochwalić rozbudowanym portfolio własności intelektualnej, obejmującym wiele aspektów platformy AcTakines. Wybrane cząstki AcTakines o zoptymalizowanych właściwościach farmaceutycznych, przeznaczone do użytku u ludzi, są już w fazie produkcji. Jak twierdzi prof. Tavernier, dalszy rozwój kliniczny we współpracy z kluczowymi podmiotami z rynku farmaceutycznego ułatwi pierwszą fazę badań klinicznych, które mają się rozpocząć z końcem 2020 r. Patrząc w przyszłość prof. Tavernier jest przekonany, że „cząstki AcTakines wejdą do praktyki klinicznej i będą stosowane przy wielu różnych schorzeniach poza nowotworami, w tym przy wielu chorobach o podłożu autoimmunologicznym”. Immunoterapia koncentruje się obecnie na ukierunkowanych przeciwciałach, inhibitorach punktów kontrolnych układu immunologicznego oraz terapiach opartych na komórkach, dlatego cząstki AcTakines pomogą ożywić terapeutyczny potencjał cytokin.
Słowa kluczowe
CYRE, AcTakines, cytokiny, nowotwór, toksyczność, immunoterapia, autoimmunologiczne
