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Matrix glycans as multifunctional pathogenesis factors and therapeutic targets in cancer

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Proteoglykane und ihre Rolle beim Fortschreiten von Krebserkrankungen

Inwiefern sind Proteoglykane daran beteiligt, wenn Tumoren bösartiger werden? Mithilfe der Antwort auf diese Frage sollen im EU-finanzierten Projekt GLYCANC neue Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, einschließlich Brustkrebs, entwickelt werden.

Gesundheit

Krebs ist und bleibt eine der häufigsten Todesursachen – und ein Heilmittel für die Erkrankung zu finden, hat weiterhin Priorität. Aufgrund der komplexen Mechanismen dieser Krankheit war die Suche aber bisher ergebnislos. Das liegt zum Teil daran, dass es so viele verschiedene Arten von Krebs gibt, aber auch an den vielen verschiedenen Faktoren, die in die Erkrankung hineinspielen. Zu diesen Faktoren gehören Glykoproteine, also Proteine, die eine bestimmte Zuckerart enthalten. Die Medizin weiß seit Langem, dass eine bestimmte Klasse von Glykoproteinen eine wichtige Rolle dabei spielt, wenn Krebs aggressiver wird. Doch weil die Analyse dieser sogenannten Proteoglykane (PG) technisch schwierig ist, wurden sie von der wissenschaftlichen Gemeinde bisher im Allgemeinen vernachlässigt. Auch dank des EU-finanzierten Projekts GLYCANC (Matrix glycans as multifunctional pathogenesis factors and therapeutic targets in cancer) ist die Analyse von PG und ihrer Rolle beim Fortschreiten von Krebserkrankungen jetzt einfacher geworden. „Wir bringen europäische, koreanische und südamerikanische Fachleute der Glykowissenschaften zusammen, um besser zu verstehen, wie diese Zucker arbeiten“, so Dr. Martin Götte, Projektkoordinator von GLYCANC und Professor für Medizinische Biochemie an der Universität Münster. „Schlussendlich wollten wir dieses Wissen dann in die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Krebserkrankungen umsetzen“, fügt er hinzu.

Starke neue Instrumente

Für die Entwicklung der neuen Analysemethoden nutzte die Forschergruppe zwei biophysikalische Verfahren: Raman-Spektroskopie und FTIR-Analyse. Erstere wird eingesetzt, um die Molekülschwingungen zu bestimmen, während letztere organische, polymere und in manchen Fällen auch anorganische Materialien identifiziert. Da diese Verfahren noch nie zuvor umfassend in der Zuckeranalyse eingesetzt wurden, mussten die Forscher zunächst neue Anwendungsprotokolle entwickeln. „Mit unseren Methoden lässt sich zuverlässig und mit hoher Reproduzierbarkeit anhand von Unterschieden in den Zuckerstrukturen normales Gewebe von Tumorgewebe differenzieren“, erklärt Dr. Götte. „Diese Fähigkeit liefert den Medizinern ein starkes Instrument für die Diagnosestellung bei den Patientinnen.“ Bei einer dieser Methoden kommt die sogenannte Rasterkraftmikroskopie zum Einsatz, mit der Tumorzellstrukturen erkennbar werden, die eine Million Mal kleiner als ein Millimeter sind. Forschende aus Industrie und Wissenschaft arbeiteten nun gemeinsam an der Anpassung des Verfahrens, um aggressive Tumorzellen von weniger aggressiven Zellen unterscheiden zu können. Das Team konnte zudem zeigen, dass die sogenannte microRNA, da sie aus kleinen Nukleinsäureketten von Hormonen gesteuert wird, die Anzahl der produzierten PG festlegt und dafür sorgt, dass PG in Tumorzellen eine andere Struktur entwickeln als die in gesunden Zellen. „Das heißt, dass Tumorzellen weniger aggressiv werden, wenn sie mit Wirkstoffen auf Basis von microRNA behandelt werden“, so Dr. Götte. „Mit diesem Wissen konnten wir deren Wirkung auf die sogenannten Tumorstammzellen zeigen, einen Zelltyp, der auf Chemo- und Strahlentherapie überhaupt nicht anspricht. Darin könnte ein vielversprechender therapeutischer Ansatz liegen.“

Alle Ziele erreicht

Dr. Götte zufolge hat das Projekt GLYCANC all seine wissenschaftlichen Ziele erreicht: „Auf wissenschaftlicher Ebene sind wir besonders stolz darauf, dass wir neue spektroskopische Analyseinstrumente entwickelt haben, eine Regulationsachse von Östrogenrezeptoren, microRNA und PG gefunden haben und die Rolle von PG in Tumorstammzellen sowie die therapeutischen Resistenzmechanismen von Krebs klären konnten.“ Obwohl das Projekt offiziell abgeschlossen ist, werden die darin entwickelten Techniken bereits in der Praxis eingesetzt. Auch haben einige Teammitglieder von GLYCANC bei der EU und auf internationaler Ebene eine gemeinsame Finanzierung beantragt, um das Projekt nachhaltig zu etablieren. Diese Forschung wurde im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen gefördert.

Schlüsselbegriffe

GLYCANC, Proteoglykane, Krebs, Glykoproteine, Raman-Spektroskopie, FTIR-Analyse, Rasterkraftmikroskopie, microRNA

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