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Overweight-induced Hypogonadism as major factor for the generation and/or perpetuation of Metabolic Co-morbidities of Obesity: Contribution of Epigenetic Regulatory Mechanisms

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Neue Forschungswege zur Prävention von Begleiterkrankungen bei Adipositas

Im EU-finanzierten Projekt ReprObesity (Overweight-induced Hypogonadism as major factor for the generation and/or perpetuation of Metabolic Co-morbidities of Obesity: Contribution of Epigenetic Regulatory Mechanisms) wurden die Mechanismen hinter sexuellen Störungen untersucht, die durch Adipositas ausgelöst werden. Diese präklinischen Erkenntnisse könnten langfristig zur Prävention von Begleiterkrankungen beitragen.

Gesundheit

In der langen Liste der Nebenwirkungen von Adipositas findet sich auch der Hypogonadismus. Diese Reproduktionsstörung verursacht bei Frauen niedrigere Fruchtbarkeitsraten und bei Männern sehr niedrige Testosteronwerte. Seit zwei Jahrzehnten weiß man, dass diese Störung bei krankhafter Fettleibigkeit auftritt. Doch die Mechanismen sind noch immer kaum bekannt. Immer plausibler scheint allerdings die Tatsache, dass Hypogonadismus, der durch Adipositas verursacht wird, die Wahrscheinlichkeit für Begleiterkrankungen bei Adipositaspatienten erhöhen kann. Diesen Teufelskreis hat das Projekt ReprObesity mit Hilfe von Förderung durch das Marie Skłodowska-Curie Programm seit Oktober 2016 untersucht. Die Folgen von Adipositas für die Fortpflanzung „Die ‚sexuellen‘ Folgen des Hypogonadismus sind vielleicht greifbarer (und betreffen nur einen Bruchteil der adipösen Patienten), doch die übergeordneten Auswirkungen von viel zu niedrigen Werten der Sexualhormone auf das metabolische Profil der Patienten sind noch immer kaum definiert“, so Manuel Tena-Sempere, Professor für Physiologie an der Universität Córdoba in Spanien. „Wenn wir die Mechanismen und Folgen des adipösen Hypogonadismus besser verstehen, könnten wir solche Begleiterkrankungen möglicherweise eindämmen, aber auch noch einige andere Fortpflanzungs- und Stoffwechselkrankheiten in Angriff nehmen.“ Die Lösung: KiSS Um das zu erreichen, baute man im Projekt auf älteren präklinischen Nachweisen dafür auf, dass KiSS1-Neuronen – ein Neuronentyp im Hypothalamus, der das Kisspeptin bildende KiSS1-Gen exprimiert – bei adipösen Erkrankungen unterdrückt werden. Ein derartiger Mangel an Kisspeptin würde wiederum eine zentrale Unterdrückung der reproduktiven Achse verursachen. „Frühere Arbeiten verschiedener Gruppen, einschließlich unserer eigenen, hatten gezeigt, das bei der Regulierung von KiSS1-Neuronen bei physiologischen Erkrankungen epigenetische Mechanismen im Spiel sind. Darum wollten wir herausfinden, ob diese epigenetischen Mechanismen – zu denen nicht nur Veränderungen in der DNS-Methylierung und Histonacetylierung gehören, sondern auch kleine, nicht-kodierende RNA – bei der Entstehung von adipösem Hypogonadismus pathophysiologisch beteiligt sind“, erklärt Prof. Tena-Sempere. Die molekulare Basis für die epigenetische bzw. miRNA-gesteuerte Regulierung von KiSS1 bei adipösen Erkrankungen wurde bisher noch nie untersucht. Schon bevor das Projekt abgeschlossen ist, hat es bereits neue Wege für die Regulierung der reproduktiven Achse bei physiologischen und pathologischen Erkrankungen eröffnet. Prof. Tena-Sempere geht davon aus, dass die präklinischen Daten aus ReprObesity langfristig bei der Entwicklung besserer Instrumente für das klinische Management von Fortpflanzungs- und Stoffwechselkrankheiten helfen werden. „Diese ehrgeizige Forschungslinie ist aktuell noch in Arbeit und einige ihrer Ergebnisse werden sich hoffentlich in den nächsten Monaten oder Jahren manifestieren“, so Prof. Tena-Sempere. „Ich kann Ihnen aber schon sagen, dass wir neue epigenetische Pfade gefunden haben, die signifikant zur Entwicklung von adipösem Hypogonadismus beitragen. Am wichtigsten ist aber, dass unsere Arbeit sich nicht nur darauf beschränkt, die pathophysiologische Relevanz von Hypogonadismus bei Stoffwechselkrankheiten in Verbindung mit Adipositas zu demonstrieren. Sie zeigt auch, wie diese epigenetischen Mechanismen gezielt genutzt werden könnten, um die metabolischen und kardiovaskulären Komplikationen von Adipositas (teilweise) umzukehren.“ Ausblick in die Zukunft Das Projektteam will seine molekularen und präklinischen in-vivo-Arbeiten fortführen und dabei die molekulare Basis und die translationalen Auswirkungen der Erkenntnisse aus ReprObesity bestimmen. „Langfristig haben wir uns zum Ziel gesetzt, bessere Strategien zu definieren, um adipösen Patienten zu helfen und die häufigen Begleiterkrankungen in Stoffwechsel und Fortpflanzungsorganen zu bekämpfen“, so Prof. Tena-Sempere abschließend.

Schlüsselbegriffe

ReprObesity, Adipositas, Hypogonadismus, sexuelle Störung, Testosteron, Begleiterkrankungen Fruchtbarkeit, KiSS1

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