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BMX-targeted ligand-drug conjugates for prostate cancer therapy

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Einsatz tumorspezifischer Liganden im Kampf gegen Krebs

Da Krebstherapien meist unspezifisch sind (Bestrahlung oder Chemotherapie), ist das Toxizitätsrisiko hoch und der Nutzen für den Patienten begrenzt. Mit dem gezielten Ansatz, den eine europäische Forschungsarbeit nun entwickelte, wird der Wirkstoff nur in solche Tumoren eingebracht, die ein bestimmtes Molekül überexprimieren.

Gesundheit

Die spezifische Freisetzung von Radionukliden, Zytostatika und entzündungshemmenden Zytokinen in malignem Gewebe gewinnt in der Krebstherapie immer mehr an Bedeutung. Dabei gelten spezifische niedermolekulare Substanzen als attraktivere Option als die antikörperbasierte Wirkstoffabgabe und könnten den therapeutischen Index wie auch die Gesamtwirksamkeit von Arzneimitteln weitgehend ohne das Risiko immunogener Reaktionen verbessern. Auch ihre pharmakokinetischen Eigenschaften sind leichter einstellbar. Tumorassoziiertes Protein als spezifische therapeutische Zielstruktur Unterstützt durch das Marie-Curie-Programm entwickelte das Projekt LDC4PcaTher ein neues Trägersystem für einen Inhibitor des BMX-Proteins (bone marrow tyrosine kinase gene in chromosome X; Knochenmark-Tyrosinkinase-Gen im X-Chromosom). BMX wird in Prostatatumorzellen überexprimiert und begünstigt offenbar auch die Tumorentwicklung. „Unser Schwerpunkt lag darauf, die Wirksamkeit des Arzneimittels im Tumor zu maximieren, möglichst ohne dabei gesunde Zellen zu schädigen“, erklärt Marie-Curie-Stipendiat Dr. João Seixas. Die meisten herkömmlichen Inhibitoren sind promiskuitiv (unspezifisch) und nicht-selektiv für BMX. Zudem ist die Liganden-Wirkstoff-Konjugation häufig chemisch instabil, sodass die zytotoxische Ladung in den Blutkreislauf gelangt und unerwünschte Toxizität hervorruft. Um diese Probleme auszuräumen und Wege zu finden, die Sensitivität und Spezifität zu verbessern, untersuchten die Wissenschaftler von LDC4PCaTher Analoga für einen der wirksamsten kommerziellen BMX-Inhibitoren. Sie stellten eine Struktur-Aktivitäts-Beziehung her und bestimmten, welche Modifikationen chemisch konjugierbar sind, ohne die Merkmale der Ligandenbindung zu beeinflussen. Zunächst wurden die physikochemischen Eigenschaften der Liganden wie Löslichkeit, Lipophilie und Membranpermeabilität ermittelt, um dann mit neuesten Techniken die Interaktion der Liganden mit dem Zielprotein zu untersuchen. Das Resultat waren vielversprechende Substanzen mit höherer Spezifität für BMX. „Da BMX ein zytoplasmatisches Protein ist, konnten wir eine Strategie entwickeln, mit der spezifisch und ausschließlich die Liganden-Wirkstoff-Konjugation in der Krebszelle gespalten bzw. der zytotoxische Wirkstoff nur im Tumor freigesetzt wird”, betont Dr. Seixas. Schließlich ermittelten die Wissenschaftler mit einem kovalenten Inhibitor erstmals die Röntgenstruktur von BMX, woraus sich strukturelle Merkmale als entscheidende Basis für künftige BMX-Liganden ableiten ließen. Für den Einsatz in bildgebenden Verfahren wurde in Kristallisationsversuchen auch ermittelt, an welchen Abschnitt des Moleküls sich am besten neue Modalitäten wie zytotoxische Wirkstoffe oder diagnostische Tracer anlagern lassen. Künftige Entwicklungen bei BMX-Inhibitoren Laut Dr. Seixas war die außerordentliche Selektivität für Tyrosinkinasen der „wichtigste Projekterfolg“ und Voraussetzung für die Erzeugung neuer Liganden mit selektiver Inhibition. In den letzten Jahren erteilte die US-Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde FDA die Zulassung für mehrere unspezifische Kinasehemmer wie Ibrutinib zur Behandlung chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) und anderer lymphatischer Erkrankungen. Seit einiger Zeit sind Inhibitoren der zweiten Generation mit höherer Selektivität auch gegen Mantelzell-Leukämie im Einsatz. LDC4PCaTher identifizierte eine neue Familie von Molekülen mit gutem Selektivitätsprofil, die derzeit für die künftige kommerzielle Nutzung patentiert wird. Für die Zukunft sieht Dr. Seixas „diese selektiven Inhibitoren als nützliche Werkzeuge zur Behandlung mehrerer Erkrankungen, bei denen Tyrosinkinasen im wesentlichen ursächlich sind, etwa chronisch-lymphatische Leukämie.“ Der Ansatz von LDC4PcaTher zielt jedoch über die Behandlung von Prostatakrebs hinaus auch auf andere Krankheiten ab, denen deregulierte Transduktionswege zugrunde liegen.

Schlüsselbegriffe

LDC4PCaTher, bone marrow tyrosine kinase on chromosome X (BMX), Prostatakrebs, Ligand, Inhibitor, zytotoxisch, chronische lymphatische Leukämie (CLL)

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20 September 2021