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Epigenome-targeted therapy for cholangiocarcinoma.

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Epigenética: ¿el talón de Aquiles del cáncer de las vías biliares?

El colangiocarcinoma (CCA, por sus siglas en inglés) o cáncer de las vías biliares es un grupo heterogéneo y poco frecuente de neoplasias malignas con un pronóstico muy desalentador. La mayoría de los pacientes presentan una supervivencia inferior a un año tras la quimioterapia convencional, de forma que existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos novedosos.

Salud

Numerosos indicios señalan la existencia de mutaciones epigenéticas en el CCA y esto sugiere que los reguladores epigenéticos están relacionados con el crecimiento tumoral. Estas enzimas son responsables de activar y desactivar la expresión de genes en todo el genoma, un proceso que puede revertirse utilizando ciertos fármacos, lo que abre nuevas vías para el tratamiento del CCA. No obstante, para racionalizar la terapia dirigida al epigenoma en la práctica clínica, es necesario determinar cómo la manipulación epigenética afecta a las respuestas moleculares y celulares. El panorama epigenético del CCA El proyecto EpiTarget, que contó con el respaldo del programa Marie Curie, tenía como objetivo investigar en profundidad la epigenética del CCA e identificar nuevas dianas terapéuticas. Para abordar la heterogeneidad el CCA, los socios llevaron a cabo un estudio del genoma completo con más de doscientas muestras de pacientes con CCA. Los investigadores obtuvieron un amplio conjunto de datos, circunstancia que solo fue posible gracias a la estrecha colaboración con organizaciones como la Red Europea para el Estudio del Colangiocarcinoma. «El intercambio de datos es fundamental para obtener un número suficiente de pacientes a fin de identificar y evaluar adecuadamente todas las terapias futuras», recalca el profesor adjunto Jesper B Andersen, coordinador del proyecto. Los investigadores descubrieron la existencia de una desregulación generalizada de varios reguladores epigenéticos e identificaron las consecuencias globales. Curiosamente, las alteraciones epigenéticas identificadas en los tumores de las vías biliares en comparación con el tejido sano estaban asociadas con procesos relacionados con el cáncer. Tal y como el doctor Andersen explica: «La alteración del epigenoma en el CCA puede explicar, en parte, la señalización aberrante detectada en los tumores». Es más, el tratamiento de las células del CCA con fármacos epigenéticos frenó la mitosis. Hacia la medicina de precisión En cuanto a las enfermedades muy heterogéneas como el CCA, se deben poner en práctica métodos de medicina de precisión, donde el tratamiento de los pacientes se basa en una alteración molecular común. Por lo tanto, los ensayos clínicos destinados a la evaluación de fármacos deben seguir un enfoque similar a través de la agrupación de los pacientes en función de su perfil molecular a fin de obtener resultados significativos. EpiTarget contribuyó a la medicina de precisión del CCA al identificar una diana terapéutica muy interesante que se sobreexpresa en un subconjunto específico de pacientes con CCA. Esta diana parece influir en el plegamiento del ADN dentro del núcleo celular. «Un inhibidor de esta diana, ya evaluado en ensayos clínicos avanzados para una enfermedad diferente, puede brindar un tratamiento alternativo para el CCA», comenta el doctor O'Rourke, investigador del proyecto beneficiario de una beca de investigación individual Marie-Curie. Actualmente no existe ningún tratamiento curativo disponible para el CCA y la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia paliativa. Según el doctor Andersen, la idea es administrar este inhibidor para sensibilizar el tumor a la quimioterapia, ya que por sí sola no es suficiente para acabar con las células tumorales. Dado que la quimioterapia convencional solo ralentiza temporalmente la progresión tumoral, los investigadores de EpiTarget, en colaboración con la Universidad de Helsinki, examinaron más de quinientos fármacos ya disponibles en el mercado para patologías clínicas alternativas. Muchos de estos fármacos demostraron ser eficaces en diferentes subconjuntos de pacientes con CCA y, en la actualidad, el equipo del doctor Andersen está trabajando en pos de identificar el fármaco que proporcione el efecto sinérgico óptimo con el inhibidor epigenético. La tasa de mortalidad masculina y femenina del CCA está aumentando en la Unión Europea debido a factores de riesgo asociados con el estilo de vida moderno, como el consumo de alcohol y la esteatosis hepática no alcohólica. El doctor Andersen cree que «los hallazgos de EpiTarget constituyen un punto de inflexión en nuestra visión de la arquitectura molecular de este cáncer desolador, lo que ofrece terapias nuevas y prometedoras».

Palabras clave

EpiTarget, colangiocarcinoma (CCA), epigenoma, quimioterapia, inhibidor epigenético

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