Epigenetica: il tallone d’Achille del cancro del dotto biliare? Il colangiocarcinoma (CCA) o carcinomi del dotto biliare sono un raro ed eterogeneo gruppo di tumori maligni con prognosi estremamente sfavorevole. Poiché la maggior parte dei pazienti sopravvive meno di un anno dopo la chemioterapia standard, si avverte una necessità imminente di nuovi trattamenti. Salute © EpiTarget Le prove accumulate indicano l’esistenza di mutazioni epigenetiche nel CCA, e fanno pensare che alla crescita del tumore siano collegati regolatori epigenetici. Tali enzimi sono responsabili dell’attivazione e disattivazione dei geni nell’intero genoma, un processo che può essere invertito utilizzando determinati farmaci, aprendo così nuove strade per il trattamento del CCA. Tuttavia, per portare la terapia epigenetica allo stadio clinico, è necessario determinare le risposte molecolari e cellulari alla manipolazione epigenetica. Il paesaggio epigenetico del CCA. Con il supporto del programma Marie Curie, il progetto EpiTarget si proponeva di studiare ulteriormente l’epigenetica del CCA e di individuare nuovi bersagli terapeutici. Per affrontare l’eterogeneità del CCA, i partner hanno eseguito uno studio di tutto il genoma su oltre 200 campioni di pazienti CCA. I ricercatori hanno ottenuto un esteso set di dati, possibile solo attraverso strette collaborazioni con organizzazioni quali la Rete europea per lo studio del colangiocarcinoma. «La condivisione delle informazioni è fondamentale per ottenere un numero sufficiente di pazienti per identificare e testare adeguatamente tutte le future terapie», sottolinea il professore associato Jesper B Andersen, coordinatore del progetto. È stata scoperta una deregolamentazione diffusa di vari regolatori epigenetici e i ricercatori hanno mappato le conseguenze globali. Curiosamente, le alterazioni epigenetiche dei tumori del dotto biliare che sono state riscontrate rispetto al tessuto normale erano associate a processi correlati al cancro. Come spiega il dott. Andersen «l’epigenoma alterato del CCA può spiegare, in parte, la segnalazione aberrante rilevata nei tumori». Ancora più importante, il trattamento delle cellule CCA con farmaci epigenetici ha arrestato la divisione cellulare. Verso una medicina di precisione Quando si tratta di malattie altamente eterogenee quali il CCA, devono essere applicati approcci di medicina di precisione, in cui il trattamento dei pazienti si basa su una comune alterazione molecolare. Le sperimentazioni cliniche che testano i farmaci dovrebbero pertanto seguire un approccio simile, raggruppando i pazienti in base al loro profilo molecolare per ottenere risultati significativi. EpiTarget ha contribuito alla medicina di precisione nel CCA identificando un target terapeutico molto interessante che è sovraespresso in uno specifico sottogruppo di pazienti affetti da CCA. Questo target sembra influenzare il ripiegamento del DNA all’interno del nucleo. «Un inibitore di questo target, già testato in sperimentazioni cliniche avanzate per una malattia diversa, potrebbe offrire un trattamento alternativo per il CCA», commenta il dott. O’Rourke, borsista Marie-Curie. Attualmente non esiste un trattamento curativo disponibile per il CCA e alla maggior parte dei pazienti viene somministrata una chemioterapia palliativa. Secondo il dott. Andersen, l’idea è quella di somministrare questo inibitore per sensibilizzare il tumore alla chemioterapia; da solo non è sufficiente per uccidere le cellule tumorali. Considerato che la chemioterapia standard rallenta solo temporaneamente la progressione del tumore, i ricercatori di EpiTarget in collaborazione con l’Università di Helsinki hanno esaminato oltre 500 farmaci già sul mercato per condizioni cliniche alternative. Molti di questi farmaci hanno dimostrato una certa efficacia in diversi sottogruppi di CCA e il gruppo Andersen sta attualmente lavorando per identificare il farmaco che fornisce l’effetto sinergico ottimale con l’inibitore epigenetico. I tassi di mortalità del CCA sono in aumento tra i due sessi nell’UE a causa di fattori di rischio associati allo stile di vita moderno quali il consumo di alcol e la steatosi epatica non alcolica. Il dott. Andersen è fiducioso che «i risultati di EpiTarget costituiscano un punto di svolta nella nostra visione dell’architettura molecolare di questa devastante neoplasia, offrendo nuove e promettenti terapie». Parole chiave EpiTarget, colangiocarcinoma (CCA), epigenoma, chemioterapia, inibitore epigenetico
