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Epigenome-targeted therapy for cholangiocarcinoma.

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Epigenetische Faktoren als Achillesferse bei Gallengangskrebs?

Das Cholangiokarzinom bzw. der Gallengangskrebs ist eine seltene heterogene Gruppe maligner Tumoren mit extrem schlechter Prognose. Da die Patienten meist kaum ein Jahr nach der Standardchemotherapie überleben, sind dringend neue Therapien gefragt.

Gesundheit

Da die Forschung zunehmend von epigenetischen Mutationen als Ursache für Cholangiokarzinom ausgeht, wird ein Zusammenhang zwischen epigenetischen Regulatoren und Tumorwachstum vermutet. Diese Enzyme sind im gesamten Genom für das Ein- und Ausschalten von Genen verantwortlich, ein Vorgang, der mit bestimmten Medikamenten rückgängig gemacht werden kann und somit neue Wege für die Behandlung von Cholangiokarzinomen eröffnet. Um Strategien, die sich auf epigenetische Faktoren spezialisieren, in die klinische Praxis umzusetzen, müssen allerdings molekulare und zelluläre Antworten auf epigenetische Manipulationen genauer erforscht werden. Epigenetische Faktoren bei Cholangiokarzinom Unterstützt durch das Marie-Curie-Programm befasste sich das Projekt EpiTarget näher mit der Epigenetik von Cholangiokarzinomen, um neue therapeutische Zielstrukturen zu finden. Da Cholangiokarzinome sehr heterogen sind, führten die Partner genomweite Analysen an mehr als 200 Cholangiokarzinom-Patientenproben durch. Nur in enger Zusammenarbeit mit Organisationen wie dem Europäischen Netzwerk zur Erforschung des Cholangiokarzinoms gelang es den Forschern, einen solch umfangreichen Datensatz zu erstellen. „Der Austausch von Daten ist die Voraussetzung für eine hinreichend hohe Patientenzahl, um alle neuen Therapeutika identifizieren und entsprechend testen zu können“, betont der Projektkoordinator und außerordentliche Professor Jesper B. Andersen. So enthüllten sie eine häufige Fehlsteuerung verschiedener epigenetischer Regulatoren und erstellten dazu eine genomweite Karte. Interessant dabei war, dass diese epigenetischen Veränderungen bei Gallengangstumoren (anders als bei gesundem Gewebe) offenbar mit malignen Prozessen in Zusammenhang stehen. Wie Dr. Andersen erklärt, „könnten die Veränderungen im Cholangiokarzinom-Epigenom zumindest teilweise die bei Tumoren häufige aberrante Signalübertragung erklären.“ Vor allem aber gelang es, die Zellteilung von Cholangiokarzinom-Zellen mittels epigenetischer Wirkstoffe zu stoppen. Ein Schritt in Richtung der Präzisionsmedizin Sehr heterogene Erkrankungen wie das Cholangiokarzinom machen präzisionsmedizinische Ansätze erforderlich. Dabei wird die Therapie patientenspezifisch auf eine häufige molekulare Veränderung ausgerichtet. Klinische Arzneimittelstudien sollten daher für aussagefähige Ergebnisse eine ähnliche Strategie verfolgen und anhand des individuellen Molekularprofils Gruppen von Patienten bilden. So leistete EpiTarget einen Beitrag zur Präzisionsmedizin für die Behandlung von Cholangiokarzinom, indem es ein hochinteressantes therapeutisches Ziel identifizierte, das in einer bestimmten Untergruppe von Cholangiokarzinom-Patienten überexprimiert ist und offenbar die Faltung der DNA im Zellkern stört. „Damit könnte ein Inhibitor dieser Zielstruktur, der bereits in fortgeschrittenen klinischen Studien für eine andere Erkrankung getestet wurde, eine alternative Strategie bei Cholangiokarzinom sein“, kommentiert die Marie-Curie-Stipendiatin Dr. O’Rourke. Für Cholangiokarzinom existiert noch keine kurative Therapie, daher erhalten die meisten Patienten eine palliative Chemotherapie. Laut Dr. Andersen könnte dieser Inhibitor den Tumor nun für eine Chemotherapie sensibilisieren – für sich allein reicht der Inhibitor nicht aus, um die Tumorzellen abzutöten. Da eine Standard-Chemotherapie die Tumorprogression nur verlangsamt, untersuchten die Forscher von EpiTarget gemeinsam mit der Universität Helsinki mehr als 500 bereits zugelassene Medikamente auf weitere mögliche klinische Anwendungen. Dabei zeigten viele dieser Medikamente Wirksamkeit bei verschiedenen Untergruppen von Cholangiokarzinomen, sodass die Andersen-Gruppe derzeit nach dem passenden Medikament sucht, um den synergistischen Effekt mit dem epigenetischen Inhibitor zu optimieren. Bei beiden Geschlechtern steigt EU-weit die Sterblichkeitsrate beim Cholangiokarzinom durch Risiken im Zusammenhang mit ungesunder Lebensweise (Alkoholkonsum oder nicht-alkoholische Fettlebererkrankung). Dr. Andersen geht davon aus, dass „die Ergebnisse von EpiTarget die molekulare Struktur dieser verheerenden Tumorerkrankung aus gänzlich neuer Perspektive zeigen, was vielversprechende neue Therapien eröffnen dürfte.“

Schlüsselbegriffe

EpiTarget, Cholangiokarzinom, Epigenom, Chemotherapie, epigenetischer Inhibitor

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20 September 2021