Resolver el problema del agotamiento de las células que combaten el cáncer
La terapia con linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno (CAR, por su siglas en inglés) puede ser muy útil a la hora de tratar algunos tipos de cáncer cuando otros tratamientos fracasan. Sin embargo, diferentes factores pueden hacer que estos leucocitos infiltrantes de tumores alcancen un estado de agotamiento, lo que conlleva la falta de respuesta al tratamiento e, incluso, recidivas. Un nuevo estudio respaldado por los proyectos EN_ACTI2NG, SYBILLA y EUbOPEN, financiados con fondos europeos, revela cómo se puede prevenir este agotamiento, mejorando de forma notable el efecto de la terapia en un modelo preclínico. En la terapia con linfocitos T-CAR, los linfocitos T se genomodifican en un laboratorio a fin de que identifiquen y destruyan células cancerosas. Esta células inmunitarias se extraen de la sangre del paciente y se modifican añadiendo un gen para el receptor CAR, que hace que los linfocitos T se unan a una proteína específica, o antígeno, en las células cancerosas. A continuación, los linfocitos T-CAR se vuelven a administrar al paciente para que combatan el cáncer.
Solo uno de cuatro
Tal y como se explica en una nota de prensa publicada en el sitio web de la Universidad de Friburgo (Alemania), entidad socia del consorcio EN_ACTI2NG y centro coordinador del proyecto SYBILLA, el CAR artificial tiene algunos elementos del receptor natural de los linfocitos T. No obstante, su estructura es mucho más sencilla, ya que solo posee una de las cuatro cadenas de señalización que desencadenan la respuesta inmunitaria en los linfocitos T no modificados. «Todos los CAR autorizados por las agencias reguladoras de medicamentos utilizan la cadena ζ, que desencadena una activación muy fuerte del linfocito T en cuanto el CAR se une a la superficie de una célula cancerosa», explica en la nota de prensa Susana Minguet, coautora principal del estudio y catedrática de la Universidad de Friburgo. «Todavía no se ha investigado si las otras tres cadenas de señalización del receptor de linfocitos T —γ, δ y ε— también pueden utilizarse como CAR». El equipo de investigación creó cuatro tipos de linfocitos T-CAR genomodificados para expresar un CAR con cada una de las cuatro cadenas de señalización. A continuación, se probaron estas células en ratones con leucemia. «Sorprendentemente, la cadena ζ, el dominio utilizado en los linfocitos T-CAR de aplicación clínica, mostró un efecto antineoplásico inferior al de los otros tres dominios. Éstas eliminaron mucho mejor las células cancerosas en el modelo de leucemia», explica el catedrático Wolfgang Schamel, de la Universidad de Friburgo, que dirigió el estudio junto Minguet. ¿Cómo se explica este resultado? Según los investigadores, la fuerte señal de activación que transmite la cadena ζ al linfocito T conlleva que se agote con rapidez. «Es como si hiciéramos correr a las células un ultramaratón a toda velocidad», comenta Minguet. Por el contrario, la cadena δ, que produjo los mejores resultados en el estudio actual, desencadena una señal inhibidora paralela a la activación del linfocito T. «Ello permite que célula inmunitaria funcione a su velocidad óptima», añade la investigadora. «Nuestros resultados revelan que los CAR que utilizan uno de los otros tres dominios de señalización en lugar de la cadena ζ podrían mitigar o evitar las desventajas de las terapias actuales con linfocitos T-CAR», concluye Schamel. El proyecto en curso EUbOPEN (EUbOPEN: Enabling and Unlocking biology in the OPEN) cuenta con el apoyo de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores, una asociación entre la Unión Europea y la industria farmacéutica europea. EN_ACTI2NG (European Network on Anti-Cancer Immuno-Therapy Improvement by modification of CAR and TCR Interactions and Nanoscale Geometry) y SYBILLA (Systems Biology of T-cell Activation in Health and Disease) finalizaron en 2021 y 2013, respectivamente. Para más información, consulte: Página web del proyecto EN_ACTI2NG Proyecto SYBILLA Página web del proyecto EUbOPEN
Palabras clave
EN_ACTI2NG, SYBILLA, EUbOPEN, cáncer, linfocito T-CAR, linfocito T, receptor quimérico para el antígeno, tumor