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"The role of Glutamine synthetase in Liver Failure: Molecular, Functional and Therapeutic modulation"

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La thérapie génique pour l'insuffisance hépathique

L'encéphalopathie hépatique (HE, de l'anglais hepatic encephalopathy) est un trouble complexe qui se traduit par une détérioration progressive de la performance mentale et des réactions aux stimuli externes. Comprendre les voies régulatrices impliquées dans la HE conduirait, à terme, à une thérapie plus efficace.

Santé

L'apurement inefficace de l'ammoniaque par le foie dû à l'hépatopathie conduit à la HE. La cirrhose est la cause principale du mauvais fonctionnement chronique du foie et touche 1 million d'Européens et 5,5 millions d'Américains. À présent, aucune intervention n'a montré qu'elle réduisait l'ammoniaque au niveau de l'insuffisance hépatique. L'enzyme glutamine synthétase (GS) produit la glutamine d'acide aminé et est le régulateur clé du métabolisme d'ammoniaque. Le projet HE&GS («The role of glutamine synthetase in liver failure: molecular, functional and therapeutic modulation»), financé par l'UE, visait à définir le rôle de la GS dans l'insuffisance hépatique et son potentiel thérapeutique pour le traitement de l'HE. En tant que premier pas, les chercheurs ont obtenu des modèles murins «knockout» en collaboration pour tester l'importance de la déficience sélective de la GS au niveau du muscle. Les animaux dépourvus du muscle GS présentaient un plus grand œdème cérébral et une insuffisance hépatique qui était associée à une inflammation hépatique beaucoup plus grave. Cela est dû à une plus grande migration des bactéries depuis l'intestin au flux sanguin. La perte musculaire est fréquente chez les patients atteints de cirrhose et, parallèlement à une mauvaise alimentation, cela en fait facteur de pronostic indépendant pour la survie. Grâce à la spectrométrie de masse, les chercheurs ont identifié que les animaux dépourvus du muscle GS présentaient un stress oxydatif plus grave dans les protéines musculaires. Ces résultats ont expliqué la raison pour laquelle le manque de la fonction GS au niveau du muscle a conduit au manque de stockage énergétique et à la perte musculaire. Les données du projet suggéraient que la reconstitution de la GS au niveau du muscle devrait constituer une thérapie importante. Les chercheurs ont développé avec réussite un vecteur viral pour la livraison sûre d'un GS exprimant la construction du muscle. Grâce à cette approche, il est désormais possible de produire un virus pouvant servir à l'étude du remplacement du muscle GS. Les résultats de ce projet ont permis une clarification approfondie du rôle important du muscle GS, des mécanismes de la réduction de la fonction GS et de leurs effets sur l'insuffisance hépatique. Un développement approfondi de la nouvelle thérapie génique de construction aboutira à une nouvelle approche pour des patients atteints d'insuffisance hépatique et de HE.

Mots‑clés

Encéphalopathie hépatique, insuffisance hépathique, glutamine synthétase, modèle murin, thérapie génique

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