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A multidisciplinary approach for the computational assembly of large molecular machines from electron density maps

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Le mécanisme des machines moléculaires

Une nouvelle technique a permis pour la première fois l'assemblage informatique de grandes machines moléculaires impliquées dans les processus pathologiques. La résolution à l'échelle atomique des structures et fonctions stimulera le développement de traitements à base de médicaments.

Santé

Le génome sert de schéma à la myriade de protéines nécessaires pour vivre. Les protéines sont responsables de tout, de la couleur des yeux aux traits de personnalité, en passant par la signalisation cellulaire et la catalyse. Elles forment les hormones et les anticorps, et sont souvent organisées en grandes machines moléculaires dynamiques. Ces machines comprennent le ribosome, le pore nucléaire et le protéasome 265 qui catalyse la dégradation des protéines inutiles ou endommagées. Ce dernier est impliqué dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. La détermination à l'échelle atomique des structures et des mécanismes des fonctions des machines moléculaires s'est avérée difficile, mais elle est essentielle au développement de médicaments ciblés. Des scientifiques financés par l'UE ont maintenant franchi les obstacles grâce aux résultats du projet MOLECULAR ASSEMBLY («A multidisciplinary approach for the computational assembly of large molecular machines from electron density maps»). Ils ont exploité la puissante technique de cryo-microscopie électronique (cryo-ME) afin d'observer des molécules individuelles dans différents états d'activité. La cryo-ME est souvent utilisée en association avec la cristallisation à haute résolution qui fournit des informations structurelles à l'échelle atomique. Toutefois, le protéasome 265 et les autres machines moléculaires ont éludé les efforts de cristallisation. Ces machines doivent donc être reconstruites par calcul informatique à partir des structures atomiques de leurs sous-unités connues. Durant la première année du projet, l'équipe a élaboré la méthodologie pour y parvenir en utilisant des cartes de densité des électrons par cryo-ME. Le logiciel, ATTRACT-EM, s'appuie sur le programme d'interaction ATTRACT qui est la seule méthode permettant d'intégrer la flexibilité des sous-unités dans la recherche initiale des structures. ATTRACT-EM a permis pour la première fois l'assemblage informatique d'un complexe important nécessaire au pliage correct de certaines protéines. Depuis lors, des améliorations et avancées majeures ont été faites, augmentant la vitesse et la précision d'interaction. ATTRACT-EM a été appliqué à de nombreux cas d'étude concrets et s'impose désormais comme un protocole hautement efficace au sein de la communauté scientifique européenne et internationale. L'assemblage plus précis des sous-unités dans les machines moléculaires apporte une meilleure précision à l'échelle atomique et favorise la conception des médicaments nécessitant une observation détaillée à haute résolution. Des manuscrits sont en cours de finalisation et une interface Web préliminaire fournit un accès public aux algorithmes en accès libre. La mise en application généralisée du protocole devrait accélérer la mise à disposition de nouveaux médicaments destinés à traiter de nombreuses maladies dévastatrices.

Mots‑clés

Assemblage informatique, machines moléculaires, maladie, échelle atomique, cryo-EM, protéasome, cartes de densité des électrons, conception de médicaments

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