Skip to main content

A multidisciplinary approach for the computational assembly of large molecular machines from electron density maps

Article Category

Article available in the folowing languages:

Badania nad maszynami molekularnymi

Innowacyjna technika pozwoliła na stworzenie pierwszego układu obliczeniowego do analizy wielkich maszyn molekularnych uczestniczących w procesach chorobowych. Rozdzielczość w skali atomowej pozwoli lepiej poznać ich strukturę i funkcje oraz stworzyć nowe leki.

Zdrowie

Genom stanowi wzorzec do tworzenia miliardów białek niezbędnych do życia. Białka odpowiadają za każdą cechę, od koloru oczu do osobowości i od komórkowych szlaków sygnałowych do katalizy reakcji chemicznych. Tworzą hormony i przeciwciała, często organizując się w duże, dynamiczne maszyny molekularne. Przykładami takich maszyn są rybosomy, pory błony jądrowej i proteasomy 26S, które katalizują degradację niepotrzebnych lub uszkodzonych białek. Uważa się, że te ostatnie są związane z chorobą Alzheimera i innymi chorobami zwyrodnieniowymi układu nerwowego. Poznanie struktury maszyn molekularnych w rozdzielczości atomowej oraz mechanizmów ich funkcjonowania jest dużym wyzwaniem, lecz jest też niezbędne do stworzenia terapii celowanych. Naukowcy korzystający ze środków finansowych UE przełamali tę barierę dzięki wynikom projektu "A multidisciplinary approach for the computational assembly of large molecular machines from electron density maps" (MOLECULAR ASSEMBLY). Naukowcy wykorzystali niezwykle skuteczną technikę mikroskopii krioelektronowej (cryo-EM), aby śledzić poszczególne cząsteczki w różnych stanach aktywności. Technika Cryo-EM jest często stosowana w połączeniu z krystalizacją wysokiej rozdzielczości, aby uzyskiwać informacje o strukturze na poziomie atomowym. Jednakże do tej pory nie dało się wykrystalizować proteasomu 26S ani wielu innych maszyn molekularnych. Konieczna jest ich rekonstrukcja komputerowa na podstawie struktur atomowych ich podjednostek, które są znane. W ciągu pierwszego roku trwania projektu naukowcy opracowali metodę na osiągnięcie tego z użyciem map gęstości elektronowej cryo-EM. Oprogramowanie, z którego korzystali, ATTRACT-EM, bazuje na programie dokującym ATTRACT, który jako jedyny umożliwia uwzględnianie elastyczności podjednostek we wstępnych badaniach nad strukturą. Dzięki ATTRACT-EM można było po raz pierwszy stworzyć symulację komputerową składania ważnego kompleksu niezbędnego do właściwego fałdowania niektórych białek. Od tego momentu poczyniono znaczące udoskonalenia i postępy, polegające na większej szybkości i dokładności dokowania. ATTRACT-EM zastosowano podczas licznych testów konkretnych przypadków i stanowi wysoce skuteczny protokół, uznany przez społeczność naukową w Europie i na świecie. Dokładniejsze składanie podjednostek do maszyn molekularnych przekłada się na dokładniejsze poznanie struktury na poziomie atomowym i oczekuje się, że umożliwi zaprojektowanie nowych leków. Naukowcy kończą pracę nad artykułem do publikacji, a tymczasowa strona internetowa projektu oferuje nieograniczony dostęp do algorytmów open-source. Powszechne zastosowanie tego protokołu przyspieszy stworzenie nowych leków na wiele wyniszczających chorób.

Słowa kluczowe

Układ obliczeniowy, maszyny molekularne, choroba, skala atomowa, cryo-EM, proteazom, mapy gęstości elektronów, projektowanie leków

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania