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DARPin Targeted Magnetic Hyperthermic Therapy for Glioblastoma

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Un nouvel espoir pour le traitement du glioblastome par la chaleur

Grâce à l'utilisation conjointe de particules superparamagnétiques d'oxyde de fer (SPION) et de protéines DARPin, un consortium dirigé par l'UCL espère mettre au point un traitement efficace par thermothérapie des patients atteints d'un glioblastome.

Santé

Les traitements les plus couramment associés au cancer sont la chimiothérapie, la radiothérapie ou, depuis quelque temps, l'immunothérapie. La thermothérapie, qui consiste à exposer les tissus corporels à des températures élevées pour tuer les cellules cancéreuses et stimuler le système immunitaire, est bien moins connue. Pourtant, l'équipe du projet DARTRIX, financé par l'UE, pense qu'elle pourrait jouer un rôle clé pour soigner efficacement le glioblastome. «Le glioblastome est une maladie extrêmement diffuse et agressive», déclare le professeur Kerry Chester, coordinatrice du projet pour l'University College London (UCL). Le docteur Paul Mulholland, clinicien principal du projet DARTRIX, explique que «cette pathologie est invariablement fatale, avec un décès du patient dans les 12 mois qui suivent le diagnostic. Malgré des dizaines d'années de recherche, il n'existe aucun traitement standard pour les patients atteint d'une forme récurrente ou récidivante de la maladie. Il est urgent de trouver de nouvelles approches.» Avec DARTRIX, le professeur Chester et son équipe ont exploré la piste d'une thermothérapie ou hyperthermie localisée à base de SPION, des particules utilisées actuellement comme agents de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'idée est d'utiliser ces particules pour générer de la chaleur en les plaçant dans un champ magnétique alternatif (hyperthermie par champ magnétique alternatif ou MACH) et en les combinant à des protéines appelées DARPin (Designed Ankyrin Repeat Proteins) capables de se lier à des cibles spécifiques du cancer. En procédant de la sorte, l'équipe souhaitait mettre au point un dispositif médical sûr et efficace appelé «particule DARTRIX». «Dans un contexte clinique, lorsque des SPION ciblent des tumeurs et qu'un champ magnétique variable dans le temps est appliqué, la chaleur peut entraîner la mort des cellules tumorales sans causer de dommages importants aux cellules saines voisines», explique le professeur Chester. «Cette augmentation de température dans la tumeur peut potentiellement générer une réponse immunitaire sous l'effet de la chaleur, rendant les tumeurs plus 'visibles' pour le système immunitaire. Ce phénomène conduit à l'expression de protéines de stress (HSP) qui facilitent la fourniture d'antigènes du cancer aux cellules présentatrices d'antigènes (APC) et leur expression auprès des cellules du système immunitaire.» L'objectif du projet DARTRIX était de cibler les cellules tumorales avec des SPION au moyen d'un DARPin spécifique au récepteur de facteur de croissance épidermique (EGFR), qui est anormalement surexprimé dans environ 40 % des glioblastomes. Des résultats encourageants L'équipe de DARTRIX est parvenue à générer les protéines DARPin ciblant l'EGFR et à les produire conformément aux normes de bonnes pratiques de fabrication en utilisant une cystéine unique qui autorise une fixation spécifique au site sur les SPION. Elle a ainsi créé une gamme de SPION présentant d'excellentes propriétés chauffantes en respectant les bonnes pratiques de fabrication. «Des tests de toxicité réalisés sur les principaux SPION n'ont mis en évidence aucun effet nocif tant sur le plan systémique que sur le point d'administration», souligne le professeur Chester. «Nous avons utilisé un dispositif médical sur mesure pour induire une hyperthermie par champ magnétique alternatif et nous avons intégré cette technologie à un système adapté à une utilisation clinique et à des tests en environnement hospitalier. Cette machine fait actuellement l'objet de tests afin d'obtenir le marquage CE.» La suite logique des opérations était la réalisation d'essais sur l'homme. «L'équipe a produit des ébauches du protocole d'essais cliniques et de brochures d'informations aux patients, et a reçu le soutien nécessaire pour poursuivre le développement des essais cliniques. Toutefois, pour que les essais puissent être effectués sur une période plus longue, il a été décidé d'attendre la fin de DARTRIX pour les faire démarrer. Les efforts ont été centrés sur la réalisation de tests précliniques solides des principaux SPIONS et des particules DARTRIX, puis du système MACH.» Grâce aux données générées, l'équipe a obtenu la preuve de la capacité de l'hyperthermie magnétique à générer un «vaccin tumoral in-situ». «Les premières données réunies suggèrent que le traitement peut moduler favorablement le micro-environnement immunitaire de la tumeur», indique le professeur Chester. Maintenant que DARTRIX est arrivé à son terme, l'équipe est déjà au travail pour aller plus loin dans l'exploitation des résultats du projet. Un financement supplémentaire a été obtenu pour évaluer la possibilité d'appliquer les SPION aux cellules cancéreuses et d'aller plus loin dans la caractérisation du micro-environnement immunitaire des tumeurs traitées par MACH. Les prochaines étapes consisteront à soumettre les particules DARTRIX à des tests de toxicité complets et à procéder à un essai clinique de phase 0 en combinant l'hyperthermie magnétique aux thérapies anticancéreuses actuelles.

Mots‑clés

DARTRIX, darpin, glioblastome, SPION, cancer, protéines, thermothérapie, hyperthermie, champ magnétique, MACH

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