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DARPin Targeted Magnetic Hyperthermic Therapy for Glioblastoma

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Una nuova speranza per il trattamento del glioblastoma basato sul calore

Un consorzio guidato dall’UCL, servendosi di particelle di ossido di ferro superparamagnetiche (SPION) insieme a proteine DARPin, sta cercando di ottenere per i pazienti affetti di glioblastoma una cura efficace basata sulla termoterapia.

Salute

Quando si pensa alle possibilità di cura del cancro, vengono subito in mente la chemioterapia, la radioterapia o l’immunoterapia, recentemente divenuta molto nota. Appare meno conosciuta la termoterapia, in cui il tessuto del corpo viene esposto a temperature elevate per uccidere le cellule carcinomatose e stimolare il sistema immunitario. Il team DARTRIX, finanziato dall’UE, ritiene comunque che potrebbe essere un componente chiave per un trattamento efficace del glioblastoma. “Il glioblastoma è una malattia estremamente infiltrativa che progredisce rapidamente,” dice la prof.ssa Kerry Chester, che ha coordinato il progetto per l’University College London (UCL). Il dott. Paul Mulholland, direttore clinico per DARTRIX, spiega da parte sua che “risulta invariabilmente fatale e molti pazienti muoiono entro 12 mesi dalla diagnosi. Nonostante decenni di ricerche, non esiste un trattamento standard per i pazienti colpiti da malattia ricorrente o recidiva. Occorre trovare con urgenza nuovi approcci”. Con DARTRIX, la prof.ssa Chester e il suo team hanno esplorato il filone della termoterapia localizzata o ipertermia, utilizzando gli SPION, che sono attualmente impiegati come agenti di contrasto per l’immaginografia a risonanza magnetica (MRI). Si intendeva utilizzare tali particelle per generare calore, collocandole in un campo magnetico alternato (ipertermia a corrente alternata magnetica o MACH) e combinandole con una classe di proteine denominate proteine progettate con ripetizione di anchirina (DARPin), che possono legarsi a specifici bersagli del cancro. Procedendo in tal modo, il team puntava a generare un dispositivo medico sicuro ed efficiente denominato “particella DARTRIX”. “In un contesto clinico, quando gli SPION vengono mirati sui tumori e viene applicato un campo magnetico con variazioni temporali, l’effetto riscaldante può indurre la morte cellulare nelle cellule tumorali senza causare danni significativi alle cellule sane circostanti,” illustra la prof.ssa Chester. “Questo innalzamento di temperatura all’interno del tumore ha potenzialità di generare una risposta immunitaria mediata dal calore, rendendo più “visibili” i tumori per il sistema immunitario. Conduce all’espressione di proteine heat shock (HSP), che favoriscono sia la somministrazione di antigeni del cancro a cellule presentanti l'antigene (APC), sia l’espressione di tali antigeni alle cellule del sistema immunitario.” Nel progetto DARTRIX, si perseguiva l’obiettivo di mirare gli SPION sulle cellule tumorali utilizzando una DARPin specifica al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che appare sovraespresso in modo anomalo in circa il 40 % dei glioblastomi. Risultati incoraggianti DARTRIX è riuscito a generare DARPin mirate a EGFR e a produrle secondo gli standard di GMP (buone prassi di fabbricazione) con una cisteina unica per l’adesione specifica di sito agli SPION. È stata creata una varietà di SPION conforme a GMP con eccellenti proprietà riscaldanti. “Sono state condotte prove di tossicità sugli SPION guida, che hanno evidenziato l’assenza di effetti avversi, a livello sistemico o al sito di somministrazione” sottolinea la prof.ssa Chester. “Abbiamo utilizzato un dispositivo medico su misura per indurre MACH; è stato sviluppato e poi testato in ambiente ospedaliero un sistema MACH di aumento in scala per l’impiego clinico. Tale macchina viene attualmente sottoposta alle prove per il conseguimento del marchio CE.” La logica fase successiva era costituita da una sperimentazione nell’uomo. “Sono state redatte versioni in bozza del protocollo della sperimentazione clinica e degli opuscoli informativi per il pazienti; lo sviluppo della sperimentazione clinica ha ricevuto il sostegno per continuare. Per permettere un quadro temporale più lungo, però, è stata assunta la decisione di ritardarne l’inizio fino al completamento di DARTRIX. L’attenzione è stata invece focalizzata sull’esecuzione di validi test preclinici sia sugli SPION guida e particelle DARTRIX, sia del sistema MACH.” Grazie ai dati generati, il team ha ottenuto la prova della possibilità per l’ipertermia magnetica di generare un “vaccino tumorale in situ.” “I primi dati suggeriscono che il trattamento può modulare favorevolmente il microambiente immune del tumore,” afferma la prof.ssa Chester. Ora che DARTRIX è concluso, il team è già impegnato a proseguire sulle basi dei suoi risultati. È stato ottenuto un ulteriore finanziamento per valutare la possibilità di mirare gli SPION contro cellule carcinomatose e caratterizzare ulteriormente il microambiente immune dei tumori trattati con MACH. Le fasi successive saranno l’esecuzione integrale di test di tossicità delle particelle DARTRIX e una sperimentazione clinica di fase 0 su ipertermia magnetica, da combinare con terapie anticancro esistenti.

Parole chiave

DARTRIX, darpin, glioblastoma, SPION, cancro, proteine, termoterapia, ipertermia, campo magnetico, MACH

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