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DARPin Targeted Magnetic Hyperthermic Therapy for Glioblastoma

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Una nueva esperanza para el tratamiento térmico del glioblastoma

Un consorcio liderado por el University College de Londres (UCL) tiene como objetivo desarrollar un tratamiento eficaz para los pacientes con glioblastoma basado en la terapia térmica empleando partículas superparamagnéticas de óxido de hierro (SPION) junto con proteínas DARPin.

Salud

La quimioterapia, la radioterapia o la recientemente popularizada inmunoterapia son sin duda las principales estrategias terapéuticas que vienen a la mente a la hora de hablar de las diferentes opciones de tratamiento contra el cáncer. En cambio, la terapia térmica —una técnica mediante la que el tejido del organismo es sometido a temperaturas elevadas a fin de erradicar células cancerígenas y estimular el sistema inmunitario— es menos conocida. Con todo, el equipo del proyecto financiado por la Unión Europea DARTRIX cree que la terapia térmica podría erigirse como un método clave para tratar de manera eficaz el glioblastoma. «El glioblastoma es un tumor cerebral muy invasivo y de rápida progresión», comenta la profesora Kerry Chester, coordinadora del proyecto en el Colegio Universitario de Londres (UCL). El doctor Paul Mulholland, director médico de DARTRIX, manifiesta por su parte que: «Este cáncer provoca irremisiblemente la muerte y la mayoría de los pacientes fallecen transcurridos doce meses desde el diagnóstico. Desgraciadamente, a pesar de los años de investigación, aún no existe un tratamiento estándar para quienes lo padecen de forma recurrente o recaen. Por tanto, es esencial descubrir estrategias terapéuticas nuevas ». Durante el proyecto DARTRIX, la profesora Chester y su equipo evaluaron el potencial de la terapia térmica o hipertermia localizada empleando las SPION, que hoy en día se utilizan como agentes de contraste para la obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM). La idea era emplear estas partículas para generar calor al someterlas a la acción de un campo magnético alterno (hipertermia por campo magnético de corriente alterna o MACH) y combinarlas con un tipo de proteínas denominadas proteínas con repeticiones de anquirina diseñadas (DARPins), que pueden unirse de manera específica a dianas cancerígenas concretas. De esta manera, el equipo se proponía desarrollar un agente terapéutico seguro y eficaz denominado «partícula DARTRIX». «Desde un punto de vista clínico, cuando las SPION son dirigidas contra tejidos tumorales y, seguidamente, sometidas a la acción de un campo magnético alterno, el efecto térmico puede inducir la muerte celular de las células cancerígenas sin provocar daños importantes en las células sanas circundantes», explica la profesora Chester. «Este aumento de la temperatura dentro del tumor tiene la capacidad de estimular una respuesta inmunitaria mediada por el calor, mejorando la “visibilidad” de los tumores al sistema inmunitario. Esto favorece la expresión de proteínas de choque térmico (HSP), que facilitan tanto la entrega de antígenos tumorales a células presentadores de antígenos (APC) como la expresión de estos antígenos en células del sistema inmunitario». El objetivo del equipo del proyecto DARTRIX era dirigir las SPION a células cancerígenas empleando una DARPin especifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se sobreexpresa de manera anómala en aproximadamente el 40 % de los casos de glioblastoma. Resultados prometedores El equipo de DARTRIX logró diseñar con éxito las DARPins dirigidas contra el EGFR y, después, desarrollarlas siguiendo normas de buenas prácticas de fabricación (GMP) con una cisteína única para el sitio de unión específico a las SPION. Asimismo, se produjo una gama de SPION con excelentes propiedades térmicas de acuerdo con las GMP. «Se llevaron a cabo ensayos de toxicidad con las SPION candidato, que no exhibieron efectos adversos ni a nivel sistémico ni en el lugar de administración», señala la profesora Chester. «Utilizamos un dispositivo médico a medida para inducir la MACH, y se desarrolló un sistema MACH a una escala mayor para su uso clínico, que fue probado en un contexto hospitalario. Actualmente, se están realizando diferentes pruebas con esta máquina a fin de obtener la certificación CE». Lógicamente, el paso siguiente consistió en la puesta en marcha de un ensayo clínico en seres humanos. «Se confeccionaron versiones preliminares del protocolo de ensayo clínico y de los folletos informativos para pacientes, y el diseño del ensayo clínico recibió el visto bueno para su desarrollo ulterior. Sin embargo, a fin disponer de tiempo suficiente para ejecutar el ensayo clínico, se adoptó la decisión de retrasar su inicio hasta después de la finalización del proyecto DARTRIX. El equipo pudo así dedicar su tiempo a la ejecución de un ensayo preclínico exhaustivo tanto con las partículas SPION y DARTRIX como con el sistema MACH». Gracias a los datos obtenidos, el equipo descubrió indicios que señalan que la hipertermia magnética puede generar una «vacuna contra el tumor in situ». «Los datos preliminares sugieren que el tratamiento puede modular favorablemente el microambiente inmunológico del tumor», apunta la profesora Chester. Una vez finalizado el proyecto DARTRIX, los investigadores trabajan en la interpretación de los resultados experimentales. Además, se ha obtenido financiación adicional para evaluar el método empleado para guiar las SPION contra las células cancerígenas y caracterizar en detalle el microambiente inmunológico de los tumores tratados con la MACH. Los próximos pasos consistirán en una prueba de toxicidad completa de las partículas DARTRIX y un ensayo clínico de fase 0 sobre la hipertermia magnética en combinación con terapias anti-cancerígenas existentes.

Palabras clave

DARTRIX, DARPins, glioblastoma, SPION, cáncer, proteínas, terapia térmica, hipertermia, campo magnético, MACH

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