Neue Hoffnung für die wärmebasierte Glioblastom-Behandlung
Wenn man an Optionen für die Behandlung von Krebs denkt, fällt einem sofort die Chemotherapie, die Strahlentherapie oder die seit neuerem bekannt gewordene Immuntherapie ein. Die Wärmetherapie – bei der Körpergewebe zur Abtötung von Krebszellen und zur Stimulierung des Immunsystems erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird – ist weniger bekannt. Das EU-finanzierte DARTRIX-Team ist dennoch davon überzeugt, dass diese für eine effektive Glioblastom-Behandlung ein entscheidender Bestandteil sein könnte. „Das Glioblastom ist eine höchst infiltrative und rasant fortschreitende Erkrankung“, sagt Prof. Kerry Chester, die Projektkoordinatorin des University College London (UCL). Dr. Paul Mulholland, der klinische Leiter von DARTRIX, erklärt seinerseits, dass die Krankheit „mit dem Versterben zahlreicher Patienten innerhalb von 12 Monaten nach der Diagnose stets tödlich verläuft. Trotz Jahrzehnten der Forschung gibt es keine Standardbehandlung für Patienten mit wiederkehrender oder rezidivierter Erkrankung. Neue Ansätze sind dringend erforderlich.“ Im Rahmen von DARTRIX untersuchten Prof. Chester und ihr Team die Möglichkeit einer lokalisierten Wärmetherapie oder Hyperthermie mithilfe von SPIONs, die derzeit als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI) verwendet werden. Die Idee ist es, diese Partikel zur Erzeugung von Wärme zu nutzen, indem diese in ein alternierendes Magnetfeld (Magnetic Alternating Current Hyperthermia oder MACH) gebracht werden und die Partikel mit einer Klasse von Proteinen mit der Bezeichnung DARPins (Designed Ankyrin Repeat Proteins) zu kombinieren, welche sich an spezifische Krebsziele binden können. Hierdurch zielte das Team darauf ab, ein sicheres und effizientes medizinisches Gerät zu schaffen, dass als „DARTRIX-Partikel“ bezeichnet wird. „Im klinischen Kontext, wenn SPIONs Tumore anvisieren und ein zeitabhängiges Magnetfeld angelegt wird, kann der Wärmeeffekt bei Tumorzellen den Zelltod induzieren, ohne den umgebenden gesunden Zellen wesentliche Schäden zuzufügen“, erklärt Prof. Chester. „Dieser Temperaturanstieg innerhalb des Tumors kann potenziell eine durch Wärme vermittelte Immunreaktion erzeugen, welche die ,Sichtbarkeit‘ von Tumoren für das Immunsystem erhöht. Dies führt zur Expression von Hitzeschockproteinen (Heat Shock Proteins, HSPs), was sowohl die Verabreichung von Krebsantigenen an Antigen präsentierende Zellen (Antigen Presenting Cells, APCs) als auch die Expression dieser Antigene in Zellen des Immunsystems vereinfacht.“ Das Ziel des DARTRIX-Projekts bestand darin, mit SPIONs unter Verwendung eines DARPin-spezifischen EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor), der bei etwa 40 % der Glioblastome abnormal überexprimiert ist, Tumorzellen anzuvisieren. Ermutigende Ergebnisse Über DARTRIX wurden erfolgreich die EGFR-anvisierenden DARPins generiert und gemäß Standards für die gute Herstellungspraxis (GMP, Good Manufacturing Practice) mit einer einzigartigen Cystein für die ortsspezifische Bindung an SPIONs hergestellt. Es wurde eine Reihe GMP-konformer SPIONs mit ausgezeichneten Wärmeeigenschaften hergestellt. „An den maßgeblichen SPIONs wurden Tests durchgeführt, die weder systemisch noch an der Verabreichungsstelle eine nachteilige Wirkung zeigten“, hebt Prof. Chester hervor. „Für die MACH-Induzierung verwendeten wir ein maßgeschneidertes medizinisches Gerät und es wurde ein nach oben skaliertes MACH-System für die klinische Verwendung entwickelt und in einer Krankenhausumgebung getestet. Diese Maschine wird derzeit Tests unterzogen, um die CE-Kennzeichnung zu erhalten.“ Der nächste logische Schritt war eine In-man-Studie. „Es wurden Entwurfsversionen für ein klinisches Studienprotokoll und Merkblätter mit Patienteninformationen hergestellt und die Entwicklung der klinischen Studie wurde in Bezug auf die weitere Entwicklung unterstützt. Um einen größeren Zeitrahmen zu ermöglichen, wurde allerdings die Entscheidung getroffen, hiermit erst nach dem Abschluss von DARTRIX zu beginnen. Im Fokus stand stattdessen die Durchführung robuster präklinischer Tests der maßgeblichen SPIONs und DARTRIX-Partikel sowie des MACH-Systems.“ Dank der generierten Daten fand das Team Belege dafür, dass sich über magnetische Hyperthermie ein ,In-situ-Tumor-Impfstoff‘ herstellen lässt. „Die ersten Daten legen nahe, dass die Behandlung das Immunmikromilieu des Tumors in vorteilhafter Weise modulieren kann“, sagt Prof. Chester. Jetzt, da DARTRIX abgeschlossen worden ist, beschäftigt sich das Team bereits mit der weiteren Verwendung der Projektergebnisse. Es wurden weitere Fördermittel gesichert, um die Anvisierung von Krebszellen durch SPIONs zu evaluieren und um das Immunmikromilieu von mit MACH behandelten Tumoren näher zu charakterisieren. Die nächsten Schritte werden vollständige Toxizitätstests der DARTRIX-Partikel sowie eine klinische Phase-0-Studie zur magnetischen Hyperthermie in Kombination mit bestehenden Anti-Krebstherapien sein.
Schlüsselbegriffe
DARTRIX, Darpin, Glioblastom, SPIONs, Krebs, Proteine, Wärmetherapie, Hyperthermie, Magnetfeld, MACH
