Neues zur Rolle des Notch-Signalwegs bei der Schlafregulation
Wissenschaftler erforschten im Rahmen des Projekts INSOMNOTCH (Role of notch-dependent neurone-glia signalling in sleep and brain function) am Drosophila-Modell die Rolle des Neuronen-Gliazell-Signalwegs für Schlafhomöostase und Lernen. Der Transmembranrezeptor Notch wird mit Neuronen-Gliazellen-Signalwegen assoziiert, die für die Schlaf-Wach-Regulation und Lernen wichtig sind. Ein Ligand des Notch-Rezeptors ist Delta. Durch Aktivierung und Unterdrückung des Notch-Signalwegs sollte geklärt werden, wie Notch Schlaf- und Lernverhalten sowie im Gehirn ablaufende Prozesse steuert. Mithilfe des Notch-Reporter-GFP (grün fluoreszierendes Protein) wurde bei Drosophila die Aktivierung des kanonischen Notch-Signalwegs beobachtet, was klar bestätigte, dass der kanonische Notch-Signalweg in Gliazellen aktiviert ist. Trotz Schlafmangels verhindert die Notch-Aktivierung in Gliazellen Lernstörungen und Übermüdung. Eine Überexpression von Delta zeigte ähnliche Ergebnisse, die 2011 im Fachblatt Current Biology veröffentlicht wurden. Die Forscher hemmten den kanonischen Notch-Signalweg auch durch Reduzierung der Notch- oder Suppressor of Hairless-Expression (ein transkriptionsregulierender Faktor, der Teil des Notch-Komplexes ist). In diesen Fällen wurden signifikante Lernstörungen und reduzierte Kompensation des Schlafmangels beobachtet. Bei Drosophila-Fliegen, die anschließend die Dopaminvorstufe L-DOPA erhielten, war die Lernstörung jedoch reversibel, was auf einen Zusammenhang zwischen dem geänderten Notch-Signalweg und dem gestörten Dopaminsignalweg hindeutet. INSOMNOTCH analysierte das gesamte Genom auf molekulare Veränderungen bei normalem, aktiviertem und gehemmtem Notch-Signalweg und fand mehr als 700 Gene, die von der Aktivierung oder Unterdrückung der Notch-Expression in Gliazellen betroffen sind. Von den 15 getesteten Genen wurde zwei Genen, die an der Lipidregulierung und Gliazellkopplung beteiligt sind, eine Schlüsselrolle bei der Schlafregulation zugeschrieben. Der Studie zufolge ist der Notch-Signalweg offenbar evolutionär hochkonserviert, und die Ergebnisse aus dem Drosophila-Modell sind teilweise auf Säugetiersysteme anwendbar. INSOMNOTCH lieferte damit neue Erkenntnisse zur Rolle des Notch-Signalwegs für die gesunde Gehirnfunktion, Schlafregulation und den Stoffwechsel von Gliazellen, was die Behandlung von Schlaflosigkeit sowie Schlaf- und Lernstörungen deutlich verbessern dürfte.
Schlüsselbegriffe
Neuron, Gliazellen, Notch, Delta, Rezeptor, Drosophila-Modell, Schlaflosigkeit, Genomanalyse, Signalweg, Dopamin
