Une recherche sur l'inflammation chronique
Les maladies inflammatoires chroniques sont une cause majeure de morbidité en Europe et elles sont associées à des coûts important et à de nombreuses journées de travail perdues. L'inflammation chronique se caractérise par la libération prolongée de molécules de signalisation spécifiques appelées cytokines et d'enzymes à l'origine de la réponse antimicrobienne. Cette libération entraine une diminution de la fonction des organes et la destruction tissulaire dans des pathologies comme la fibrose kystique, l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive ou l'emphysème pulmonaire. Les neutrophiles sont des leucocytes de courte durée de vie possédant une fonction vitale dans la défense de l'organisme-hôte. Ces globules blancs sont recrutés dans la moelle osseuse et dirigés via la circulation sanguine vers les sites tissulaires en réponse à certains signaux d'alerte. Cette réponse inflammatoire immédiate et vitale pour l'organisme peut se retourner contre lui si son intensité et sa durée sont dérégulées entrainant ainsi une lésion tissulaire. De fait, le rôle protecteur/pathologique des neutrophiles est clairement démontré par le fonctionnement des protéases sérines neutrophiles (PSN), des enzymes granulaires puissantes capables d'hydrolyser d'autres protéines. Ces protéases tuent directement les agents pathogènes et inactivent leurs toxines mais elles sont également toxiques pour leur hôte car elles alimentent la réponse inflammatoire, détruisent les protéines de la matrice extracellulaire et les protéines de défense immunitaire. Des données préliminaires ont montré que l'inhibiteur de protéase serpinB1 était indispensable à la conservation du stock de neutrophiles dans la moelle osseuse et à la protection des cellules épithéliales pulmonaires contre les PSN. SerpinB1 est également l'un des meilleurs inhibiteurs des trois serines protéases neutrophiles: l'élastase neutrophile, la cathepsine G et la proteinase-3. Le projet SERPINB1 («Role of serpinB1 in cellular homeostasis in the bone marrow and the lung»), financé par une bourse de recherche Marie Curie, a été lancé afin d'étudier la régulation des protéases sérines neutrophiles par la serpinB1 en cas de maladie. Les chercheurs ont montré que la serpinB1 prévenait la mort cellulaire des neutrophiles tant au niveau des sites inflammatoires que dans la moelle osseuse. En utilisant des souris déficientes en serpinB1 et un modèle d'exposition à la fumée de cigarette, ils ont analysé le rôle de la serpinB1 dans le développement de l'emphysème lors du vieillissement et l'exposition au tabac. Leurs résultats montrent que la serpinB1 ne joue pas un rôle essentiel lors de la régulation de l'étendue des lésions emphysémateuses générées par les protéases dans les poumons après exposition chronique à la fumée. Ils ont également réussi à montrer que la cathepsine G induisait la mort des cellules neutrophiles et que serpinB1 est essentiel pour bloquer cette voie d'apoptose chez les neutrophiles. Le projet SERPINB1 a permis de créer une plateforme connaissances substantielle sur les voies inflammatoires impliquées dans les pathologies pulmonaires. Ces connaissances à l'échelle moléculaire ouvrent ainsi la voie au développement de nouvelles thérapies ciblées.