Visualiser les interactions ligand-récepteur dans la maladie
La prévalence des troubles neurologiques et neurodégénératifs augmentent à un rythme régulier, posant un lourd fardeau socio-économique dans les pays européens. Étant donné la population vieillissante croissante, on constate des préoccupations considérables étant donné le manque de traitements thérapeutiques pour ces conditions débilitantes. Les preuves convaincantes indiquent l'implication de récepteurs de membrane cellulaire connus en tant que récepteurs à couplage de protéine G (GPCR) dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. Les GPCR sont impliqués dans la cascade amyloïde et la toxicité transmise par l'amyloïde-béta et la neuroinflammation observée dans la maladie d'Alzheimer. Le projet FATOKUNEUFP7IIF2010, financé par l'UE, se concentrait sur le développement de sondes fluorescentes pour la visualisation et la quantification de GPCR et leurs ligands. L'idée était d'utiliser ces outils moléculaires dans le criblage de médicaments afin d'explorer les interactions allostériques. L'identification des ligands qui posent des effets allostériques des GPCR a été envisagée comme moyen d'obtenir une neuroprotection. Les chercheurs se sont penchés sur les récepteurs d'adénosine, des récepteurs glutamate métabotropiques et le récepteur GABAB étant donné que leur modulation est très pertinente avec la neurodégénération. Des scientifiques ont synthétisé une série de ligands GPCR fluorescents et les ont criblés sur les lignées cellulaires in vitro. Avec le récepteur de sérotonine, 5-HT, en tant que système de modèle, des essais fonctionnels appropriés ont été développés pour évaluer la qualité de neuf différents ligands fluorescents. Un ligand avec des propriétés antagonistes pour le récepteur 5-HT a été davantage traité à des fins d'imagerie et devrait remplacer l'utilisation de ligands radiomarqués dans les expériences liantes compétitives. Quant aux récepteurs GABAB inhibiteurs, les scientifiques ont identifié un ligand fluorescent avec des propriétés antagonistes qui présentait également d'excellentes propriétés photophysiques pour des applications d'imagerie. La cinétique de liaison de ces ligands a été évaluée par la microscopie confocale. Le projet a mis au point des outils moléculaires qui promettent d'être extrêmement utiles dans les explorations physiologiques et pharmaceutiques dans diverses conditions pathologiques. Par ailleurs, ils pourraient être utilisés pour comprendre la cinétique des médicaments visant les GPCR et fournir une explication sur le comportement variable de différents médicaments à leurs récepteurs cibles.
Mots‑clés
Neurodégénération, récepteurs à protéine G couplées, ligands fluorescents, récepteur GABAB
