Visualizzare le interazioni ligando-recettore nella malattia
La prevalenza dei disturbi neurologici e neurodegenerativi è in continuo aumento, e ciò rappresenta un pesante fardello socioeconomico nei paesi europei. Considerato l'aumento della popolazione anziana, vi è notevole preoccupazione, dal momento che mancano trattamenti terapeutici per queste condizioni debilitanti. Prove certe indicano il coinvolgimento dei recettori della membrana cellulare noti come recettori accoppiati alla proteina G (GPCR) nelle malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer. I GPCR sono coinvolti nella cascata amiloide e nella tossicità e neuroinfiammazione mediate dal beta-amiloide osservate nell'Alzheimer. Il progetto FATOKUNEUFP7IIF2010, finanziato dall'UE, si è concentrato sullo sviluppo di sonde fluorescenti per la visualizzazione e quantificazione dei GPCR e dei loro ligandi. L'idea era utilizzare questi strumenti molecolari nello screening dei farmaci per studiare le interazioni allosteriche. L'identificazione dei ligandi dei GPCR con effetti allosterici è stato figurata come mezzo per stimolare neuroprotezione. I ricercatori hanno studiato a fondo i recettori per l'adenosina, i recettori metabotropici per il glutammato e il recettore GABAB, poiché la loro modulazione è estremamente importante per la neurodegenerazione. Gli scienziati hanno sintetizzato una serie di ligandi per GPCR fluorescenti, e li hanno sottoposti a screening su linee cellulari in vitro. Con il recettore della serotonina 5-HT come sistema modello sono stati sviluppati esami funzionali appropriati per valutare la qualità di nove differenti ligandi fluorescenti. Un ligando con proprietà antagoniste per il recettore 5-HT è stato ulteriormente elaborato a scopi di imaging, e ci si aspetta che sostituisca i ligandi radiomarcati utilizzati nei saggi di legame competitivo. Rispetto ai recettori inibitori GABAB gli scienziati hanno identificato un ligando fluorescente con proprietà antagoniste che aveva anche eccellenti proprietà fotofisiche per applicazioni di imaging. La cinetica dei legami di questi ligandi è stata valutata tramite microscopia confocale. Il progetto ha sviluppato strumenti molecolari che promettono di essere estremamente utili negli studi fisiologici e farmacologici per diverse condizioni patologiche. Essi potrebbero inoltre essere utilizzati per comprendere la cinetica dei farmaci che bersagliano i GPCR, e per fornire una spiegazione del comportamento variabile di farmaci diversi sui propri recettori target.
Parole chiave
Neurodegenerazione, recettori accoppiati alla proteina G, ligandi fluorescenti, recettore GABAB
