Skip to main content
European Commission logo print header

Blending biophysical and drug discovery platforms to investigate allosterism in G-protein-coupled receptors (GPCRs) and find novel allosteric modulators for neurotherapeutics development

Article Category

Article available in the following languages:

Uwidocznienie interakcji ligand-receptor w czasie choroby

Naukowcy europejscy opracowali wyspecjalizowane cząsteczki do badania patogenezy chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego. Te sondy fluorescencyjne stanowią narzędzia diagnostyczne i mogą być pomocne w opracowaniu nowych metod leczenia.

Zdrowie icon Zdrowie

Choroby neurologiczne i choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego stają się coraz częstsze i stanowią rosnące obciążenie społeczno-ekonomiczne w krajach europejskich. Z racji coraz szybszego starzenia się społeczeństwa są one poważnym problemem, ponieważ brakuje skutecznych metod leczenia tych wyniszczających schorzeń. Przekonujące dane potwierdzają, że w rozwoju chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego, takich jak choroba Alzheimera, uczestniczą receptory sprzężone z białkami G (GPCR), występujące w błonach komórkowych. Receptory GPCR uczestniczą w kaskadzie amyloidowej i przyczyniają się do wywołanej amyloidem-beta toksyczności i stanom zapalnym tkanki nerwowej obserwowanym u pacjantów z chorobą Alzheimera. Badania w ramach finansowanego przez UE projektu FATOKUNEUFP7IIF2010 koncentrowały się na opracowaniu sond fluorescencyjnych do uwidocznienia i oznaczenia ilościowego receptorów GPCR i wiążących się z nimi cząsteczek. Te cząsteczki miały zostać wykorzystane jako narzędzia molekularne w badaniach przesiewowych leków i badaniach interakcji allosterycznych Zakładano, że zidentyfikowanie ligandów które powodują zmiany allosteryczne receptorów GPCR pozwoli wyjaśnić mechanizmy ochrony układu nerwowego. Naukowcy badali przede wszystkim receptory adenozyny, metabotropowe receptory glutaminianu i receptory GABAB, ponieważ w chorobach zwyrodnieniowych układu nerwowego obserwuje się zmiany ich działania. Naukowcy zsyntetyzowali zestaw fluorescencyjnych ligandów GPCR i przeprowadzili badania przesiewowe in vitro na liniach komórkowych. Systemem modelowym był receptor serotoniny 5-HT. Opracowano odpowiednie testy czynnościowe, aby oceniać jakość dziewięciu różnych ligandów fluorescencyjnych. Jeden z ligandów o właściwościach antagonisty receptora 5-HT został poddany dalszej obróbce do celów obrazowania i oczekuje się, że zastąpi ligandy wyznakowane radioizotopem w badaniach nad wiązaniem kompetycyjnym. Badając receptory GABAB o działaniu hamującym naukowcy zidentyfikowali jeden ligand fluorescencyjny o właściwościach antagonisty, który miał również doskonałe właściwości fotofizyczne do zastosowań w badaniach obrazowych. Kinetykę wiązania tych ligandów badano w mikroskopii konfokalnej. W projekcie opracowano narzędzia molekularne, które mogą okazać się niezwykle użyteczne w badaniach fizjologicznych i farmakologicznych związanych z licznymi schorzeniami. Ponadto mogą znaleźć zastosowanie w badaniach nad kinetyką leków skierowanych przeciwko receptorom GPCR oraz wyjaśnić zmienność w zachowaniu różnych leków przy kontakcie z docelowym receptorem.

Słowa kluczowe

Choroba zwyrodnieniowa układu nerwowego, receptor sprzężony z białkami G, ligandy fluorescencyjne, receptor GABAB

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania