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Macromolecular Voltage-Gated Na+ Channel Complexes in the Regulation of Normal and Diseased Cardiac Excitability

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Caratterizzare i canali Nav nel cuore

Le aritmie cardiache sono disturbi nel ritmo elettrico del cuore, associate a maggior rischio di improvvisa morte cardiaca. Alcuni ricercatori finanziati dall'UE hanno studiato i canali voltaggio-dipendenti del sodio (Nav) in cellule cardiache native per trovare soluzioni.

Salute

I canali ionici nel cuore come Nav1.5 sono regolatori chiave dell'avvio e della propagazione del ritmo cardiaco. Mutazioni genetiche normalmente di natura ereditaria, come la sindrome di Brugada, causano deregolazione nei canali ionici, portando ad aritmie potenzialmente fatali. Per identificare i meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella regolazione dell'eccitazione elettrica del cuore, alcuni scienziati hanno avviato il progetto NAVEX. NAVEX ha sviluppato e applicato un approccio proteomico basato su spettrometria di massa per studiare in situ i complessi di canali Nav a livello molecolare. Per lo studio gli scienziati hanno immunoprecipitato complessi di canali Nav e proteine regolatorie associate da ventricoli cardiaci di topi adulti. Sono state identificate diverse nuove proteine regolatorie dei canali Nav. Di queste la proteina 2 interagente con Eps15, la proteina ORP11 (Oxysterol-binding protein-Related Protein 11) e la placoglobina sono state ulteriormente analizzate. Nav1.5 co-immunoprecipitava con ognuna di queste proteine, confermandone l'associazione a Nav1.5. Il knockdown transiente dell'espressione di ORP11 o placoglobina nelle cellule di muscolo cardiaco murino non ha rivelato alterazioni nell'espressione totale o sulla superficie cellulare di Nav1.5. Questi risultati hanno rivelato la necessità di valutarne le proprietà biofisiche. Gli scienziati sono riusciti a realizzare la prima mappa in assoluto della fosforilazione in situ dei canali Nav1.5 cardiaci. Hanno identificato undici siti di fosforilazione di serina/treonina, di cui otto precedentemente sconosciuti. Dieci siti sono stati localizzati nel primo linker loop intracellulare, indicando l'importanza di questa regione nell'espressione e funzione dei canali Nav1.5. Le analisi biochimiche dei fosfomutanti hanno rivelato due nuovi siti di fosforilazione delle serine coinvolti nella regolazione dell'espressione dei canali Nav1.5 sulla superficie cellulare. Le scoperte sono state pubblicate sul Journal of Proteome Research. Il canale Nav1.5 cardiaco si è dimostrato un target relativamente efficace per lo sviluppo di farmaci anti-aritmie. Ma fino all'avvento di questo progetto questi canali non erano stati caratterizzati. Le attività di NAVEX potrebbero fornire le basi per sviluppare opzioni di prevenzione, diagnosi e terapia innovative. Anche i membri del progetto avranno dei benefici, dal momento che queste scoperte danno loro una posizione competitiva per ricevere finanziamenti per futuri progetti di ricerca.

Parole chiave

Canale Nav, aritmia cardiaca, Nav1.5, proteomica, immunoprecipitato, proteina regolatoria, ORP11, placoglobina, fosforilazione, serina

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