ALEXANDER – Nanopartikel liefern makromolekulare Wirkstoffe über die Schleimhaut
Bei idealen Nanoabgabesystemen werden die Medikamente über längere Zeit freigesetzt, auch wird die Bioverfügbarkeit der makromolekularen Substanzen verbessert, indem der enzymatische Abbau verhindert wird. Ihre wichtigste Eigenschaft jedoch besteht darin, die Schleimhaut zügig durchdringen zu können. Herkömmliche Abgabesysteme sind für makromolekulare Arzneimittel wie Proteine, Peptide und DNA-Wirkstoffe meist zu groß, um die Schleimhautschicht in signifikanter Menge durchdringen zu können. Um das Problem zu lösen, entwickelte das EU-finanzierte Projekt ALEXANDER (Mucus permeating nanoparticulate drug delivery systems) ein Nanopartikelabgabesystem, das die Schleimhautbarriere durchdringen kann, ohne sie zu zerstören. Mit dem Schwerpunkt auf der oralen und okulären Abgabe wurden neue Strategien entwickelt, um die Durchdringungsrate zu verbessern, etwa durch immobilisierte proteolytische Enzyme auf der Oberfläche der Nanoträger, Nanopartikel, deren Oberflächenladung oder pH-Wert verändert werden kann oder selbst-emulgierende Nanoabgabesysteme. Zudem wurden Nanopartikel optimiert, die beim Transport durch die Schleimhaut in geringen Mengen schleimlösende Wirkstoffe abgeben. Die Forscher synthetisierten mehr als 300 neue funktionalisierte Nanocarrier und charakterisierten ihre physikochemischen Eigenschaften, u.a. Durchdringung der Schleimhautschicht und Zytotoxizität. Dann entwickelten sie eine Reihe komplementärer In-vitro-Assays für Modelle der Epithelschleimhaut, u.a. ein Modell der Dünndarmschleimhaut, das die Verdauungsphase wie auch die Epithelzellbarriere nachstellt. Wie die Modelle zeigen, lassen sich so sehr gut Polypeptide über die orale Route und Oligonukleotide über das Auge verabreichen. Bei den vom Projekt entwickelten Nanocarriern ist die orale Bioverfügbarkeit verschiedener Peptidmedikamente mindestens 5 Mal höher als bei herkömmlichen Präparaten. In einem gentherapeutischen Ansatz wurde zudem mit einem nanoemulgierenden System das CTFR-Gen über ein Plasmid eingeschleust. Die biologische Verteilung der Nanopartikel mit dem besten In-vitro-Profil wurde in vivo mittels Magnetresonanztomographie, Positronenemissionstomographie oder Lumineszenzdetektionsverfahren getestet. Die Toxizität wurde an Tiermodellen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung geprüft. Insgesamt liefert ALEXANDER damit neues Grundlagenwissen, welche Eigenschaften von Nanopartikeln die Schleimpermeation beschleunigen. Analytische Techniken wurden entwickelt, weiterentwickelt oder optimiert, und neue Trägersysteme mit neuen Qualitäten konzipiert und optimiert. Alle diese Werkzeuge zeigen enormes Potenzial für die Weiterentwicklung und spätere industrielle oder klinische Anwendung.
Schlüsselbegriffe
Nanopartikel, Arzneimittelabgabe, Schleimhaut, ALEXANDER, Polypeptid
