ALEXANDER - sistemi di rilascio di nanoparticolato attraverso le mucose per farmaci macromolecolari
Dei sistemi di nanorilascio ideali dovrebbero facilitare il rilascio prolungato di farmaci e supportare un aumento della biodisponibilità di farmaci macromolecolari, proteggendoli dalla degradazione enzimatica. La proprietà più importante, tuttavia, riguarda la capacità di penetrare lo strato mucoso. I sistemi di rilascio esistenti per la somministrazione attraverso le mucose di farmaci macromolecolari come proteine, peptidi e formule a base di DNA non riescono ad attraversare lo strato mucoso in quantità significative a causa di restrizioni a livello di dimensioni. In risposta a questo problema, il progetto ALEXANDER (Mucus permeating nanoparticulate drug delivery systems), finanziato dall’UE, è stato istituito per sviluppare nuovi sistemi di nanorilascio in grado di attraversare la barriera gel delle mucose senza distruggerla. Concentrandosi sulla somministrazione orale e oculare, i ricercatori hanno impiegato nuove strategie per superare le attuali limitazioni presenti nei tassi di permeazione dei nanotrasportatori. Queste includono l’immobilizzazione degli enzimi proteolitici sulla superficie del nanotrasportatore, l’uso di nanoparticelle in grado di cambiare la carica superficiale o il pH, nonché sistemi di rilascio dei farmaci con nanoemulsione autonoma. Inoltre, sono state ottimizzate le nanoparticelle che rilasciavano basse quantità di agenti mucolitici durante il loro trasporto attraverso la mucosa. I ricercatori hanno sintetizzato oltre 300 nuovi nanotrasportatori funzionalizzati e ne hanno caratterizzato le proprietà fisico-chimiche. Ciò include la valutazione della relativa capacità di attraversare lo strato di gel delle mucose, come anche della loro citotossicità. È stata sviluppata una serie di saggi in vitro complementari per modellizzare la mucosa epiteliale, tra cui un piccolo modello di mucosa epiteliale intestinale che ha imitato la fase digestiva e la barriera delle cellule epiteliali. I risultati hanno dimostrato il successo della somministrazione di polipeptidi via orale e di oligonucleotidi per via oculare. Rispetto alle formulazioni esistenti, i nanotrasportatori progettati all’interno di questo progetto aumentano di almeno 5 volte la biodisponibilità per via orale di vari farmaci contenenti peptidi. Inoltre, un sistema caratterizzato da nanoemulsione autonoma è stato utilizzato per trasportare il gene CTFR in un plasmide come approccio terapeutico. Le nanoparticelle con il miglior profilo in vitro sono state selezionate e testate in vivo ai fini della biodistribuzione utilizzando metodi quali risonanza magnetica, tomografia a emissione di positroni o rilevazione tramite luminescenza. La relativa tossicità è stata testata sui modelli animali successivamente a somministrazione singola o ripetuta. In generale, il progetto ha prodotto nuove conoscenze e una comprensione più profonda delle proprietà relative alle nanoparticelle che migliorano la permeazione nel muco. Sono state sviluppate alcune tecniche analitiche e quelle esistenti sono state ampliate oppure ottimizzate. Sono stati progettati e ottimizzati alcuni nuovi sistemi di trasportatori con nuove qualità. Tutti questi strumenti vantano un grande potenziale per un ulteriore sviluppo e una successiva applicazione nell’industria o in ambito clinico.
Parole chiave
Nanoparticelle, somministrazione dei farmaci, strato di muco, ALEXANDER, polipeptide
