Une activité renforcée pour des dendrimères peptidiques
Grâce à leur spécificité et leur faible toxicité, les peptides émergent actuellement comme une nouvelle classe de molécules thérapeutiques très puissante. Malheureusement leur faible durée de vie dans la circulation sanguine a pour l'instant freiné toute généralisation en thérapeutique médicale. Le projet PEPTIDE DENDRIMERS («Peptide dendrimers - A chemical platform for functional diversity»), financé par l'UE, a tenté de résoudre ces contraintes biologiques. Les chercheurs ont découvert une nouvelle façon de synthétiser ces peptides thérapeutiques en tant que dendrimères. Les dendrimères sont des macromolécules polyvalentes fortement ramifiées en forme d'étoile qu'il est possible d'exploiter dans un grand nombre de domaines technologiques et médicaux. En utilisant une ligature chimiosélective par oxime, les chercheurs ont obtenu des peptides dendrimères présentant des degrés variés de multivalence. Des groupes de liaison de différentes longueurs et différentes fonctionnalités comme le glutamate, la polyarginine, la substance P ou l'ocytocine sont ainsi ajoutés aux dendrimères et leur assurent des propriétés distinctes. Une stratégie additionnelle de synthèse a permis d'équiper ces dendrimères avec des étiquettes d'imagerie, des agents chélateurs, de la biotine ou des groupes fonctionnels supplémentaires. La caractérisation de ces dendrimères peptidiques est obtenue par spectrométrie de masse, résonance magnétique nucléaire et électrophorèse sur gel. Les DP n'ont montré aucune toxicité cellulaire à des concentrations jusqu'à 50 micromolaires. Les chercheurs ont caractérisé les propriétés pharmacologiques de chaque fonctionnalité peptidique en utilisant des récepteurs cibles spécifiques. Ces travaux montrent que la longueur des groupes de liaison influence fortement la sélectivité et l'activité biologique des dendrimères peptidiques. Dans le cas des dendrimères liés à l'ocytocine, certaines longueurs activent ainsi le récepteur de l'ocytocine à des concentrations un millier de fois inférieures et une meilleure sélectivité. Une modélisation moléculaire a montré que l'augmentation de l'activité de ces dendrimères peptidiques est provoquée par l'architecture multivalente du dendrimère qui entraîne l'activation simultanée d'homodimères du récepteur. Quant à la meilleure absorption des dendrimères polyarginine, elle est corrélée à l'augmentation de leur réticulation. L'un des avantages supplémentaires de ces dendrimères, assemblés sans en compromettre la bioactivité, inclut la possibilité d'autres modifications et donc l'élargissement de leur spectre thérapeutique. Ces travaux auront sans contexte, un impact significatif sur la conception d'une nouvelle génération de sondes moléculaires et de peptides thérapeutiques.
Mots‑clés
Dendrimères peptidiques, bioactivité, plateforme chimique, ligature par oxime, ocytocine
