Optimierung von bioaktiven Peptiddendrimeren
Peptide zeichnen sich durch hohe Spezifität und geringe Toxizität aus und entwickeln sich damit zu einer neuen Klasse therapeutischer Moleküle. Ihre kurze Halbwertszeit ist allerdings die größte Hürde beim breiteren therapeutischen Einsatz. Das EU-finanzierte Projekt "Peptide dendrimers - A chemical platform for functional diversity" (PEPTIDE DENDRIMERS) sollte daher die Bioverfügbarkeit erweitern. Die Wissenschaftler entdeckten eine neue Möglichkeit, therapeutische Peptide mit Dendrimerstruktur zu erzeugen. Dendrimere sind stark verzweigte, mehrwertige sternförmige Makromoleküle, die vielseitig in Technik und Medizin eingesetzt werden können. Mittels chemoselektiver Oximligation wurden PDs mit variierender Multivalenz erzeugt. Unterschiedlich lange Linker wurden in mehrere Sets von PD mit variablen Funktionalitäten integriert (Glutamat, Poly-Arginin, Substanz P und Oxytocin). Im weiteren Arbeitsgang gelang es, an diese Dendrimere Fluoreszenzmarker, Komplexbildner, Biotin und andere funktionelle Gruppen anzuhängen. Die Charakterisierung der PD erfolgte mittels Massenspektroskopie, magnetischer Kernresonanz und Gelelektrophorese. Bei den PDs war bis zu einer Konzentration von 50 Mikromol keine Zelltoxizität nachweisbar. Für die pharmakologische Charakterisierung wurden spezifische Zielrezeptoren für jede Peptidfunktionalität eingesetzt. Die Ergebnisse zeigten, dass sich sowohl die Wirkung als auch Selektivität durch die Länge der Linker beeinflussen lässt. Bei Oxytocin-Dendrimeren aktivierten bestimmte Linkerlängen den Oxytocinrezeptor mit tausendfach geringerer Konzentration und verbesserter Selektivität. Molekülmodelle zeigten, dass sich die PD-Aktivität durch gleichzeitige Aktivierung von Rezeptor-Homodimeren verstärken lässt, was auf die multivalente Architektur der PD zurückzuführen ist. Je mehr Poly-Arginin-Dendrimere von der Zelle aufgenommen wurden, desto verzweigter waren die Dendrimere. Schließlich sind bei der Erzeugung der Moleküle weitere Modifikationen möglich, ohne dass die Bioaktivität eingeschränkt wird, was ihr therapeutisches Potential erweitert. Damit ist die Arbeit von großer Bedeutung für die Entwicklung der nächsten Generation von Molekularsonden und Peptidmedikamenten.
Schlüsselbegriffe
Peptiddendrimere, Bioaktivität, chemische Plattform, Oximligation, Oxytocin
