La maggiore bioattività dei dendrimeri peptidici
I peptidi stanno emergendo come una nuova classe di molecole terapeutiche di grande potenza, grazie alla loro specificità e alla scarsa tossicità. La loro breve emivita di circolazione, tuttavia, ne ha ostacolato l’utilizzo diffuso nelle applicazioni terapeutiche. Il progetto PEPTIDE DENDRIMERS (“Peptide dendrimers - A chemical platform for functional diversity”), finanziato dall’UE, ha cercato di risolvere questi vincoli legati alla biodisponibilità, scoprendo un modo per sintetizzare peptidi terapeutici come i dendrimeri, macromolecole multivalenti fortemente ramificate, a forma di stella, utilizzate in numerose applicazioni in tecnologia e in medicina. Utilizzando il legame ossimico chemioselettivo, gli scienziati hanno assemblato PD con vari gradi di multivalenza. Legami di diversa lunghezza sono stati inclusi in varie serie di PD con varie funzionalità, tra cui glutammato, poliarginina, sostanza P e ossitocina. Un’ulteriore strategia di sintesi ha permesso di dotare questi dendrimeri di marcatori di imaging, agenti chelanti, biotina e altri gruppi funzionali. La caratterizzazione dei PD include l’utilizzo di spettrometria di massa, risonanza magnetica nucleare ed elettroforesi con gel. I PD non hanno mostrato tossicità cellulare con concentrazioni fino a 50 micromolari. La caratterizzazione farmacologica si è basata su specifici recettori target per ogni funzionalità dei peptidi e i risultati mostrano che la lunghezza dei legami dei PD influisce sia sulla potenza sia sulla selettività. Per i dendrimeri di ossitocina, alcune lunghezze di legame hanno attivato il recettore di ossitocina a una concentrazione migliaia di volte inferiore, con maggiore selettività. La modellazione molecolare ha mostrato che l’aumento dell’attività dei PD è provocata dall’attivazione contemporanea degli omodimeri dei recettori dovuta all’architettura multivalente dei PD. Il maggiore assorbimento cellulare dei dendrimeri di poliarginina è correlato con la maggiore ramificazione dei dendrimeri. Tra gli altri vantaggi dei PD assemblati senza compromettere la bioattività, vi è anche la possibilità di ulteriori modificazioni e, di conseguenza, di potenzialità terapeutiche ancora maggiori. I risultati del lavoro condotto dal progetto influiranno profondamente sulla progettazione delle sonde molecolari e delle terapie peptidiche del futuro.
Parole chiave
Dendrimeri peptidici, bioattività, piattaforma chimica, legame ossimico, ossitocina