Dendrímeros peptídicos con mejor bioactividad
Los péptidos se están posicionando como una nueva clase de moléculas terapéuticas, que poseen un gran potencial por su alta especificidad y baja toxicidad. No obstante, su corta vida media en circulación ha impedido su popularización en aplicaciones terapéuticas. Con el objetivo de hacer frente a estas limitaciones en la biodisponibilidad de los péptidos, se puso en marcha el proyecto financiado por la Unión Europea «Peptide dendrimers - A chemical platform for functional diversity» (PEPTIDE DENDRIMERS). Los científicos idearon la forma de sintetizar péptidos terapéuticos en forma de dendrímeros. Los dendrímeros son macromoléculas multivalentes muy ramificadas con forma de estrella con muchas posibles aplicaciones tecnológicas y médicas. Empleando la técnica química selectiva de la ligación oxima, los investigadores al cargo del proyecto ensamblaron DP con diferentes niveles de multivalencia. Los grupos de DP con funcionalidades diferentes incorporaron ligandos con longitudes variadas incluidos el glutamato, la poliarginina, la sustancia P y la oxitocina. Se utilizaron otros procedimientos sintéticos para añadir a los dendrímeros marcadores radiográficos, agentes quelantes, biotina y otros grupos funcionales. Para la caracterización de los DP se utilizó espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear y electroforesis en gel. No se observó toxicidad celular a concentraciones micromolares de DP de hasta cincuenta. Se realizó la caracterización farmacológica con receptores específicos para cada funcionalidad de los péptidos. Los resultados demostraron que las longitudes de los ligandos de los DP afectan a la potencia y a la selectividad. Para los dendrímeros con oxitocina, se observó que ciertas longitudes de los ligandos activan al receptor oxitocina a concentraciones mil veces menores y con mayor selectividad. Por modelado molecular se pudo apreciar que el aumento de la actividad de los DP se produce por la activación simultánea de los homodímeros del receptor debido a la estructura multivalente de los DP. Se observó que cuanto mayor la ramificación del dendrímero mayor la absorción celular de dendrímeros con poliarginina. Otra cualidad de los DP ensamblados con buena bioactividad es que es posible realizarles más modificaciones, lo que permite ampliar su aplicación terapéutica. Se espera que los resultados de este trabajo favorezcan mucho el diseño de sondas moleculares y de fármacos peptídicos terapéuticos de nueva generación.
Palabras clave
Dendrímeros peptídicos, bioactividad, plataforma química, ligación oxima, oxitocina