Dendrymery peptydowe o zwiększonej bioaktywności
Peptydy jawią się jako nowa klasa molekuł o zastosowaniu terapeutycznym z olbrzymim potencjałem, co związane jest z ich specyficznością i niską toksycznością. Jakkolwiek ich krótki okres półtrwania ogranicza ich szerokie zastosowanie w terapii. Finansowany przez UE projekt "Peptide dendrimers - A chemical platform for functional diversity" (PEPTIDE DENDRIMERS) umożliwił rozwiązanie tych ograniczeń biodostępności. Naukowcy znaleźli metodę syntezy terapeutycznych peptydów w formie dendrymerów. Dendrymery są to wysoce rozgałęzione, wielowalencyjne makromolekuły o kształcie gwiazdy. Mają one różne zastosowania w technologii i medycynie. Używając chemoselektywnej ligacji oksymowej, naukowcy uzyskali dendrymery peptydowe o różnym stopniu wielowalencyjności. Różna długość linkerów staje się częścią zróżnicowanych zestawów dendrymerów peptydowych o różnych funkcjach, włączając w to kwas glutaminowy, poliargininę, substancję P i oksytocynę. Dodatkowa strategia syntezy pozwala wyposażyć te dendrymery w znaczniki obrazowania, czynniki chelatujące, biotynę i dodatkowe grupy funkcyjne. Charakterystyka dendrymerów peptydowych obejmuje użycie spektroskopii masowej, NMR i elektroforezy żelowej. Dendrymery peptydowe nie wykazują cytotoksyczności aż do stężenia 50 mikromolowego. Podczas tworzenia charakterystyki farmakologicznej korzystano z receptorów specyficznych względem poszczególnych grup funkcyjnych peptydu. Wyniki pokazały, że długość linkera dendrymerów peptydowych wpływa na ich siłę działania i selektywność. W przypadku dendrymerów oksytocynowych pewne długości linkerów aktywowały receptor oksytocynowy przy stężeniu tysiąckrotnie niższym i bez zwiększenia selektywności. Modelowanie molekularne pokazało, że wzrost aktywności dendrymerów peptydowych jest spowodowany przez jednoczesną aktywację homodimerów receptora w związku z wielowalencyjnością dendrymerów peptydowych. Zwiększony wychwyt dendrymerów poliargininowych przez komórki koreluje ze zwiększonym rozgałęzieniem dendrymerów. Dodatkowe zalety dendrymerów peptydowych, uzyskane bez zmniejszenia bioaktywności, obejmują możliwość dalszych modyfikacji, rozszerzających ich potencjał terapeutyczny. Wyniki tego badania będą miały znaczący wpływ na projektowanie nowej generacji sond molekularnych i leków peptydowych.
Słowa kluczowe
Dendrymery peptydowe, bioaktywność, platforma chemiczna, ligacja oksymów, oksytocyna
