Cerraduras y llaves moleculares en el cáncer
Una gran cantidad de moléculas de señalización en el espacio intercelular y de receptores de la superficie celular colaboran para controlar el desarrollo del organismo y su actividad. La alteración de estas señales produce defectos en el desarrollo, enfermedades degenerativas y cáncer. En el proyecto «Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen» (DICKKOPF) se llevaron a cabo estudios detallados sobre la regulación de una familia de moléculas de señalización extracelular. La familia Wnt de glicoproteínas secretoras (proteínas combinadas con lípidos e hidratos de carbono) desempeña funciones esenciales en el desarrollo embrionario y la homeostasis tisular. Las glicoproteínas Wnt se unen a co-receptores de la superficie celular (proteínas relacionadas con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad tipo 5 y 6 [LRP5/6]) que constituyen posibles carcinógenos. La regulación de la actividad de Wnt es muy precisa. Las proteínas Dickkopf (Dkk) compiten con Wnt por los co-receptores y, por consiguiente, su presencia minimiza la actividad de Wnt. Unos receptores de la superficie celular de segunda clase (Kremen 1 y 2) amplifican la actividad de DKK y, por lo tanto, aumentan la inhibición de Wnt. Las proteínas (R-spondina) junto con unos receptores transmembrana representan la única sustancia secretada que potencia la actividad de Wnt. La enzima Notum es otro agente secretado que inhibe la actividad de Wnt. En el proyecto DICKKOPF se emplearon numerosas técnicas experimentales punteras que permitieron el estudio de la formación (junto con la afinidad y la cinética) de los elementos complejos aislados así como de su estructura real y las modificaciones estructurales. Con respecto a la vía de inhibición de Wnt, se describió la estructura del dominio extracelular de Kremen. Junto con las estructuras ya conocidas de LRP y Dkk, se logró definir una estructura en la cual la Dkk se localiza entre Kremen y LRP. También se identificaron varias piezas del puzle en la segunda y menos estudiada vía de amplificación. Se cristalizó un fragmento de la R-spondina similar desde el punto de vista de la estructura a partes de receptores de la superficie celular que presentaban propiedades de señalización. Otros experimentos propusieron la estructura y la actividad de las proteínas R-spondina. Se describió también la estructura de la enzima humana Notum con una elevada resolución y se proporcionaron datos sobre la unión a heparina. Los resultados obtenidos en DICKKOPF ofrecen información de interés sobre los mecanismos estructurales y funcionales de la regulación de Wnt en la superficie celular. Dada la estrecha relación entre este tipo de disfunciones y la aparición de cáncer, se ha abierto una vía para el diseño de nuevas dianas para tratamientos anticancerosos.
Palabras clave
Cáncer, extracelular, vías de señalización, superficie de la célula, interacciones moleculares, dianas terapéuticas, receptores, Wnt, complejos reguladores, LRP5/6, Dickkopf, Kremen, Dkk, R-spondina, Notum
