Molekularne klucze i zamki w nowotworach złośliwych
Kontrola rozwoju i funkcji komórki wymaga działania licznych wewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych przy współpracy z receptorami na powierzchni komórki. Zaburzenie tych sygnałów prowadzi do wad rozwojowych, chorób zwyrodnieniowych i nowotworów złośliwych. Naukowcy korzystający ze środków finansowych UE przeprowadzili wnikliwe badania nad regulacją rodziny zewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych w ramach projektu "Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen" (DICKKOPF). Rodzina wydzielniczych glikolipoprotein (białek zawierających cukrowe i lipidowe grupy funkcyjne) Wnt odgrywa krytyczną rolę w embriogenezie i homeostazie tkanek. Glikolipoproteiny Wnt wiążą receptory na powierzchni komórki (koreceptory białka związanego z receptorem lipoproteiny niskiej gęstości 5 i 6 (LRP5/6)), będące potencjalnymi karcynogenami. Aktywność czynnika Wnt jest ściśle regulowana. Białka Dickkopf (Dkk) rywalizują z Wnt o koreceptory, tym samym ich obecność obniża aktywność Wnt. Inna klasa receptorów powierzchniowych komórki (Kremen 1 i 2) wzmacnia działanie Dkk i nasila inhibicję Wnt. Kolejny szlak białek wydzielniczych (R-spondyny) i receptorów transbłonowych, jak również enzym wydzielniczy (Notum) nasilają aktywność Wnt. Badacze z projektu DICKKOPF zastosowali szereg zaawansowanych metod eksperymentalnych. Badali tworzenie się kompleksów, w tym powinowactwo i kinetykę, oraz rzeczywiste struktury wyizolowanych elementów kompleksów oraz zachodzące w nich zmiany. W ramach badań nad inhibicją Wnt zespół poznał strukturę zewnątrzkomórkowej domeny białka Kremen. Korzystając z opublikowanych danych o strukturze LRP i Dkk naukowcy byli w stanie zdefiniować strukturę, w przypadku której białko Dkk jest uwięzione pomiędzy białkami Kremen i LRP. Udało się również zidentyfikować szereg elementów układanki, jaką stanowi drugi, mniej poznany szlak amplifikacji. Wykrystalizowano fragment R-spondyny podobny pod względem struktury do części receptorów z powierzchni komórki mający właściwości cząsteczki sygnałowej. Dalsze eksperymenty pozwoliły wnioskować o strukturze i funkcji białek z grupy R-spondyn. Zespół poznał też strukturę ludzkiego enzymu Notum z wysoką rozdzielczością i uzyskali dane na temat wiązania heparyny. Wyniki projektu DICKKOPF dostarczają ważnych danych dotyczących struktury i funkcji mechanizmów regulujących Wnt na powierzchni komórki. Jako że istnieje silny związek pomiędzy zaburzeniami tego szlaku sygnałowego a rozwojem nowotworów złośliwych, wyniki te pozwolą odkryć nowe cele terapii przeciwnowotworowej.
Słowa kluczowe
Nowotwór złośliwy, zewnątrzkomórkowy, szlak sygnałowy, powierzchnia komórki, interakcje molekularne, cele terapii, receptory, Wnt, kompleksy regulatorowe, LRP5/6, Dickkopf, Kremen, Dkk, R-spondyna, Notum