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Structural studies of HK97 bacteriophage assembly and maturation

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Nuova luce sull’infettività dei virus

La maturazione del capside, l’involucro proteico esterno dei virus, è una fase essenziale durante la quale molti virus diventano infettivi. Gli scienziati hanno fatto nuova luce su alcuni meccanismi che presentano importanti implicazioni per le terapie antivirali contro numerose malattie infettive.

Salute

Durante la maturazione, l’involucro di proteine del rivestimento subisce un forte cambiamento conformazionale da procapside (o prohead) in capside (o head) con anche l’inclusione del genoma. Il sifofago HK97 è un sistema modello per il quale è possibile isolare gli intermedi, utili per studiare le sottostanti transizioni strutturali. Il progetto HK97 MATURATION (“Structural studies of HK97 bacteriophage assembly and maturation”), finanziato dall’UE, ha cercato di chiarire la riorganizzazione meccanico-chimica con gli associati meccanismi e i processi di termodinamica ed energetica. Le informazioni raccolte potrebbero portare a terapie mirate basate sull’HK97 come sistema di erogazione di applicazioni mediche basate su nanotecnologie. L’assieme HK97 si articola in una serie di fasi che includono l’auto-assemblaggio dei procapsidi, la proteolisi da parte degli enzimi, l’espansione (che costituisce un cambiamento conformazionale fondamentale) e la formazione dei legami incrociati covalenti. Queste dinamiche sono associate a cambiamenti dell’energia libera. In particolare, la cascata viene scandita dagli irreversibili processi di proteolisi e dai legami incrociati che riducono le barriere cinetiche e conferiscono stabilità alle nuove entità. Gli scienziati hanno sfruttato la mutazione di una sotto-unità dell’HK97 (priva di proteasi) che impedisce la formazione di legami incrociati o interazioni non covalenti simili e di un sistema di espressione specializzato. Gli strumenti permettono di arrestare la maturazione alla prima fase intermedia di espansione (Intermedio di espansione I) che precede la formazione dei legami incrociati. Il team ha quindi confrontato questi intermedi con particelle mature Head II ottenute da Prohead I con proteasi. La caratterizzazione si è basata su microscopio avanzato con crio-elettroni, compresa cristallografia a raggi X, microscopio elettronico e tomografia con protocolli a singola particella. Gli esperimenti hanno permesso di identificare il ruolo meccanico del meccanismo del nottolino browniano nella maturazione. La teoria del nottolino browniano descrive il modo in cui le fluttuazioni non in equilibrio in speciali condizioni possono indurre forza meccanica e movimento ed è stata applicata ampiamente a modelli di motori molecolari. I ricercatori hanno stabilito la struttura sub-nanometrica della particella Intermedio di espansione I priva di legami incrociati e le conformazioni della sotto-unità di rivestimento osservate suggeriscono che il rilascio di sollecitazioni strutturali aggiunge energia che contribuisce alla formazione dei legami incrociati e alla maturazione del capside. La natura esotermica della maturazione, inoltre, sembra essere il risultato delle interazioni che stabilizzano gli intermedi a valle. Il team HK97 MATURATION è riuscito a chiarire i meccanismi che favoriscono la transizione dei virus dalla particella assemblata inizialmente, fragile e non infettiva, a un virione stabile e infettivo. Il lavoro ha fornito un importante contributo allo sviluppo futuro di terapie antivirali per una varietà di malattie infettive.

Parole chiave

Capside, virus, HK97, batteriofago, intermedio di espansione, formazione dei legami incrociati

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