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Development of a proof of principle model for the therapeutical use of induced Pluripotent Stem (iPS) cells

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Lutter contre la mucoviscidose par thérapie génique

La mucoviscidose est la cause génétique principale de mortalité chez les enfants d'origine européenne. La combinaison de la thérapie génique et cellulaire ouvre de nouvelles perspectives pour des traitements efficaces.

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La mucoviscidose est une maladie héréditaire causée par des mutations du gène régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR). La protéine CFTR est une protéine membranaire qui régule le flux d'eau et d'ions chlorures. La mucoviscidose se manifeste dès la jeune enfance, en touchant d'abord les poumons avant de s'étendre à d'autres organes. L'identification du gène responsable de la mucoviscidose ouvre la possibilité de développer un protocole de thérapie génique efficace contre cette maladie potentiellement mortelle. Si de nombreuses mutations du gène CFTR peuvent contribuer à la maladie, la mutation du gène F508 est responsable de plus de 70 % des cas de mucoviscidose au sein de la population européenne. Le projet GOODCELLS a obtenu des résultats impressionnants. Le projet s'est fixé l'objectif ambitieux de développer une approche en vue d'une thérapie efficace de la mucoviscidose à l'aide de cellules souches pluripotentes induites (iPS) génétiquement modifiées. Les cellules iPS peuvent être directement générées in vitro à partir des cellules adultes d'un individu et sont par conséquent spécifiques pour chaque patient. Comme les cellules iPS peuvent donner naissance à n'importe quel type de cellule du corps, elles présentent un énorme potentiel en matière de médecine régénérative. Au cours du projet GOODCELLS, des cellules iPS ont été produites avec succès à partir des cellules des patients atteints de mucoviscidose avec mutation du gène F58 et de cellules de souris présentant une mutation du gène F508. Ensuite, la mutation du gène F508 a été corrigée dans les cellules iPS par recombinaison homologue et technologie «piggyback». Un allèle CFTR corrigé a été validé par réaction en chaîne de la polymérase et séquençage. Une fois que les lignes de cellules iPS réparées ont été caractérisées, un protocole de différentiation in vitro a été mis en place. Le protocole a reproduit le processus naturel de développement embryonnaire des poumons et produit des cellules endodermiques de tube digestif murines et humaines. Enfin, une série d'expériences de transplantation de cellules ont été conduites sur des souris pour définir les conditions requises pour la régénération des poumons. Des cellules différenciées de souris portant le gène CFTR corrigé ont été injectées de manière intraveineuse dans des souris F508 et ont révélé une tendance claire à l'installation sur les poumons. Les résultats du projet ont des conséquences scientifiques importantes. Outre le traitement de la mucoviscidose, cette approche peut s'appliquer à d'autres maladies héréditaires.

Mots‑clés

Thérapie génique, mucoviscidose, régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose, F508, cellules souches pluripotentes induites

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