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Characterisation of early cellular and molecular alterations leading to inflammation and HCC using a mouse model with liver cell-specific NEMO ablation

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Los mecanismos implicados en la inflamación hepática crónica

Las inflamaciones hepáticas crónicas pueden derivar en carcinomas hepatocelulares (CHC). Se trata de un tipo de cáncer muy frecuente; de hecho, es la tercera causa de muerte por cáncer del mundo. No obstante, los eventos celulares y moleculares iniciales que desencadenan la inflamación aún son en buena medida desconocidos.

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El objetivo del proyecto KONDEVANS2010 fue comprender los mecanismos que intervienen en la inflamación hepática. Se trata de un proyecto de dos años que estudió la evolución de las enfermedades inflamatorias hepáticas crónicas que causan CHC aplicando un modelo genético con animales. El proyecto fue completado en Alemania. El modelo genético utilizado fue un ratón al que se practicó la eliminación del NEMO (modulador esencial del factor nuclear κB) en sus células hepáticas. El factor nuclear κB (FN-κB) es un factor de transcripción que interviene en la regulación de la apoptosis, la inflamación, la hepatopatía crónica y la progresión del cáncer. La carencia de NEMO en los hepatocitos desencadena la inflamación crónica y la aparición espontánea de CHC. Este modelo animal permitió imitar fielmente todos los estadios del CHC de origen inflamatorio. Durante el periplo del proyecto se realizaron estudios dirigidos de procesos celulares específicos combinando técnicas genéticas y de biología celular en ratones. Gracias a estudios de alto rendimiento, como el uso de micromatrices de expresión génica, fue posible saber cuáles son las funciones del NEMO que dependen del NF-κB en la homeostatis hepática, y diferenciarlas de las funciones que no dependen del NF-κB. Se observaron cambios subcelulares producidos por el inicio del proceso de inflamación hepática en muestras de hígado, en hepatocitos primarios y en fibroblastos embrionarios de ratón. Se estudió la intervención de la autofagia y el estrés oxidativo en la muerte de los hepatocitos, la hepatitis y el desarrollo de CHC. Se realizó un análisis del perfil de expresión génica en muestras hepáticas para identificar cuáles son los primeros procesos en alterarse una vez que se produce la inflamación. No se encontró relación alguna entre la disfunción mitocondrial y la muerte hepatocelular en los análisis morfológicos y funcionales de estos organelos. Se utilizaron estudios genéticos y estudios in vitro para observar la acumulación progresiva de p62 en hepatocitos. Los resultados indican que el NEMO y la autofagia/p62 regulan vías de supervivencia fundamentales, aunque independientes, de la fisiopatología hepática. Los análisis demostraron que existen otros estímulos que no están asociados a la muerte celular que pueden causar lesiones hepáticas ante la ausencia de este tipo de estímulo. La posibilidad de identificar los cambios celulares que ocurren en las enfermedades inflamatorias hepáticas permitirá el desarrollo de tratamientos nuevos en el futuro.

Palabras clave

Inflamación hepática, carcinoma hepatocelular, cáncer de hígado, hepatocitos, funciones del NEMO

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