Les mécanismes de l'inflammation chronique du foie
Le projet KONDEVANS2010 était consacré à l'élucidation des mécanismes d'inflammation du foie. Le projet de deux ans achevé en Allemagne a utilisé un modèle animal génétique pour étudier le développement de maladies chroniques inflammatoires du foie qui entraînent le CHC. Des souris dépourvues de cellules spécifiques de NEMO (NF-kB essential modulator) ont été utilisées. NF-kB est un facteur de transcription impliqué dans la régulation de l'apoptose, de l'inflammation, de la maladie chronique du foie et de la progression cancéreuse. L'absence de NEMO dans les hépatocytes déclenche une inflammation chronique et spontanée du développement de CHC. Le modèle animal sélectionné a reproduit toutes les étapes d'inflammation relatives à la CHC. Pendant le projet, un examen ciblé des processus cellulaires spécifiques a été effectué en utilisant une combinaison de techniques de génétique de souris et de techniques de biologie cellulaire. Des approches d'extraction à haut débit, comme les puces à ADN permettant de mesurer l'expression génétique, ont aidé à distinguer les fonctions de NEMO dépendantes et indépendantes de NF-kB dans l'homéostasie du foie. Des changements subcellulaires résultant de l'apparition de l'inflammation du foie ont été observés sur des échantillons de foie, des hépatocytes primaires et des fibroblastes embryonnaires de souris. La contribution de l'autophagie et du stress oxydatif à la mort des hépatocytes, à l'hépatite ou à la formation de CHC a été étudiée. Une analyse de profil d'expression génétique a été réalisée avec des échantillons de foie pour définir les processus dérégulés très tôt lors du déclenchement de l'inflammation. L'analyse fonctionnelle et morphologique des mitochondries n'a révélé aucune connexion entre le fonctionnement défectueux de ces organites et la mort hépatocellulaire. L'accumulation progressive de p62 dans les hépatocytes a été étudiée en utilisant des approches génétiques et in vitro. Les résultats ont suggéré que NEMO et l'autophagie/p62 régulent des voies de survie essentielles mais indépendantes pour la pathophysiologie du foie. L'analyse a également montré que les stimuli autres que les ligands de mort peuvent induire des lésions du foie en l'absence de ligands de mort. La définition des changements cellulaires des maladies inflammatoires contribuera au développement futur de nouvelles approches thérapeutiques.
Mots‑clés
Inflammation du foie carcinome hépatocellulaire, hépatocytes, fonctions NEMO
