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Contribution of beta-arrestin-dependent receptor signaling to the physiological regulation of the endocannabinoid system

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Neues zur Regulierung des Endocannabinoid-Systems

Cannabinoid-Rezeptoren sind viel versprechende therapeutische Zielstrukturen zur Behandlung zahlreicher Krankheiten wie psychischen und Bewegungsstörungen, Fettleibigkeit, neuropathischen Schmerzen und Krebs.

Gesundheit

Die in der Zellmembran befindlichen Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) sind an vielen physiologischen Prozessen beteiligt und können durch Endocannabinoide (körpereigene) wie auch pflanzliche oder synthetische Cannabinoide aktiviert werden. Das Endocannabinoid-System kann über mehrere Pfade reguliert werden. An einem dieser Pfade ist das Protein Beta-Arrestin beteiligt, das die zelluläre Reaktion auf eine Vielzahl von Reizen dämpft. Das EU-finanzierte Projekt CB1R ARRESTIN (Contribution of beta-arrestin-dependent receptor signaling to the physiological regulation of the endocannabinoid system) untersuchte zwei CB2-Rezeptormutanten. Die erste Mutation findet sich bei schwerer depressiver Störung, Alkoholismus und Autoimmunerkrankungen, die zweite bei bipolarer Störung. In-vitro-Analysen an CB2- Rezeptormutanten zur Bindung von Beta-Arrestin ergaben erhebliche Unterschiede bei der Bindungsfähigkeit im Vergleich zu Wildtyp-Rezeptoren. Nachdem die Spezifität der Bindung bestätigt wurde, überexprimierten die Forscher den CB2-Rezeptor in einer Zelllinie und isolierten interagierende Proteinkandidaten. Mittels Massenspektrometrie wurden die Interaktionspartner des Wildtyp-CB2- und mutierten Rezeptors identifiziert. Dabei wurden mehr als 2.000 interagierende Proteine gefunden, die an CB2 binden, und mehrere Dutzend Unterschiede zwischen den Mutanten. An einigen dieser Proteine wurden dann Funktionsanalysen durchgeführt. An einem Krankheitsmodell für Parkinson untersuchten die Forscher, ob ein inverser CB2-Agonist die Bewegungsfähigkeit verbessern oder Dyskinesie (unwillkürliche Muskelbewegungen) verhindern kann. Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass CB2-Agonisten Kokain-induzierte Bewegungen hemmen. Die Ergebnisse legen nahe, dass Beta-Arrestin den CB2-Rezeptor hemmt, der für fortschreitende Dyskinesie im Rahmen einer L-DOPA-Langzeittherapie verantwortlich ist. Weitere Untersuchungen zu den beteiligten molekularen Mechanismen könnten neue Behandlungsformen für Dyskinesie hervorbringen - eine der schwersten Nebenwirkungen von L-DOPA-Therapien. Für künftige Studien entwickelten die Projektpartner ein modifiziertes, sicheres Adeno-assoziiertes Virus (AAV) und ein transgenes NES-BirA-Mausmodell. Die Umlagerung des Proteins in das Zytoplasma wird die Erforschung einzelner Proteome von Neuronen, die Dopaminrezeptoren exprimieren (D2 oder D1), im Striatum der Maus vereinfachen. Genauere Proteinexpressionsdaten spezifischer Zellen können Einblicke in viele Systeme und damit neue therapeutische Optionen eröffnen. Beantragt wurde hierfür bereits ein Tierversuchsprotokoll für In-vivo-Studien.

Schlüsselbegriffe

Endocannabinoidsystem, Beta-Arrestin, CB2-Rezeptor, Dopamin-Rezeptor-exprimierende Neuronen, Adeno-assoziiertes Virus, NES-BirA

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