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La regulación del sistema endocannabinoide

Los receptores de los cannabinoides se han erigido en unos prometedores blancos de acción terapéutica para algunas enfermedades, incluidos varios trastornos fisiológicos y las discinesias, la obesidad, el dolor neuropático y el cáncer.

Salud

Los receptores de cannabinoides (CB1 y CB2) se localizan en la membrana celular e intervienen en muchos procesos fisiológicos. Estos receptores pueden activarse con endocannabinoides (producidos por el organismo) y con cannabinoides vegetales o sintéticos. El sistema endocannabinoide pude regularse por varias rutas y una de estas vías implica la participación de la beta-arrestina, una proteína que disminuye la respuesta celular frente a diferentes estímulos. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea CB1R ARRESTIN (Contribution of beta-arrestin-dependent receptor signaling to the physiological regulation of the endocannabinoid system) han estudiado dos mutantes del receptor CB2. Una de las mutaciones es más frecuente en pacientes con depresión mayor, alcoholismo, y enfermedades autoinmunitarias, mientras que la otra mutación se asocia al trastorno bipolar. El estudio in vitro de la unión de los receptores mutantes de CB2 con la beta-arrestina puso de manifiesto la existencia de diferencias significativas en su capacidad de unión en comparación con receptores de tipo silvestre. Una vez confirmada la especificidad de la unión, los investigadores aumentaron la expresión de los receptores CB2 en una línea celular y aislaron las posibles proteínas de interacción. Mediante espectrometría de masas se identificaron las proteínas de interacción para el CB2 de tipo silvestre y para los receptores mutantes. Se encontraron más de dos mil proteínas de interacción que se unen al CB2, y algunas decenas de diferencias entre los mutantes. Posteriormente, el equipo del proyecto estudió las funciones de varias de estas proteínas. Empleado un modelo experimental para la enfermedad de Parkinson, los investigadores evaluaron si un agonista inverso del receptor CB2 puede mejorar el movimiento o inhibir la discinesia, movimientos musculares involuntarios. Estudios recientes han demostrado que los agonistas del receptor CB2 inhiben la locomoción inducida por cocaína. En este sentido, los resultados de este proyecto indican que la beta-arrestina bloque la actividad del receptor CB2 que contribuye a aumentar la discinesia durante el tratamiento a largo plazo con L-DOPA. Estudios posteriores sobre los mecanismos moleculares implicados en este hecho podrían conducir al descubrimiento de nuevas terapias para la discinesia, el principal efecto secundario de la terapia con L-DOPA. Para la investigación futura, los miembros del proyecto desarrollaron un virus adenoasociado (VAA) modificado pero seguro así como un modelo experimental de ratón transgénico para la proteína BirA-R118G con señal de transporte nuclear (NES-BirA). El redireccionamiento del transporte de esta proteína hacia al citoplasma debería permitir el estudio del proteoma de neuronas que expresan receptores de dopamina, D2 o D1, en el cuerpo estriado de los ratones. Comprender los perfiles de expresión de proteínas en células específicas debería proporcionar nuevos conocimientos sobre una gran variedad de sistemas que podrían conducir al descubrimiento de nuevas opciones terapéuticas. Por tanto, con el objetivo de llevar a cabo estudios in vivo, los socios del proyecto ha enviado un protocolo de experimentación animal para su aprobación.

Palabras clave

Sistema endocannabinoide, beta-arrestina, receptor CB2, neuronas que expresan receptores de dopamina, virus adenoasociado, NES-BirA

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