Die innere Uhr und der Stoffwechsel
Zirkadiane Uhren verlassen sich auf die Master-Core-Transkriptionsfaktoren CLOCK und BMAL1, um die rhythmische Genexpression anzutreiben und den täglichen Stoffwechsel und die Physiologie zu regulieren. Bisher wurden in den meisten Studien Oszillationen des Transkriptoms analysiert. Da jedoch vielmehr Proteine Zellfunktionen regulieren, ist es erforderlich, dass die Wissenschaft ihren Ansatz überdenkt und die Arbeit auf die Proteomik ausgeweitet wird. Das von der EU geförderte Projekt "Circadian clock function by quantitative proteomics and phosphoproteomics" (CLOCKPROTEOMICS) untersuchte die Funktion von Proteinen für den zirkadianen Tag- und Nachtrhythmus in Mäusegewebe. Die Wissenschaftler nutzten hochmoderne Massespektronmieverfahren (MS) in Kombination mit quantitativen proteomischen Methoden, um die zirkadiane Rhythmik bei der Proteinexpression von Säugetieren zu untersuchen. Die Forscher entdeckten, dass annähernd 6 % der Leberproteine täglich zirkuliert werden und dass deren Oszillationen sich von denen derer Transkripte unterschieden. Dies legte deutlich nahe, dass posttranskriptionale Mechanismen besonders maßgeblich die Phase der rhythmischen Proteine und damit metabolische Prozesse steuern. Die zirkadianen Oszillationen von Leberproteinen scheinen nicht nur für den Stoffwechsel, sondern auch für andere zellulare Prozesse von entscheidender Bedeutung zu sein. Der nächste Schritt des Projekts bestand in der Beschreibung zirkadianer Oszillationen in phosphorylierten Proteinen, einer Modifikation, die mit der Proteinfunktion zusammenhängt. Die Ergebnisse zeigten, daß eine große Menge von Proteinen in der Mäuseleber Rhythmen im Phosphorylierungsgrad aufwiesen. Des Weiteren wandten die Wissenschaftler MS an, um Proteinkomplexe zu analysieren, die sich an Clock-DNA-Konsensus-Sequenzen und insbesondere an den Promoter des „Period Circadian Protein Homolog 2“-Gens (per2) binden. Sie identifizierten bisher unbekannte Interaktionspartner von BMAL und CLOCK, die Consensus-DNA-Sequenzen binden und eine Rolle bei Chromatinmodifizierung zu haben scheinen. Die Arbeit im Rahmen der CLOCKPROTEOMICS-Studie verdeutlichte die Bedeutung der zirkadianen Rhythmik - durch Proteinabundanz - bei der Regulierung des Stoffwechsels von Säugetieren. Die Forscher haben entscheidende Belege für den Mechanismus geliefert, über den CLOCK/BMAL1-Proteine die Gentranskription steuern.
Schlüsselbegriffe
Innere Uhr, Stoffwechsel, zirkadiane Oszillationen, BMAL, CLOCK
