Grundlagenwissen zu Lungenschäden und Regeneration
Bei der physiologischen Reparatur von geschädigtem Alveolarepithel erfolgt eine Differenzierung vom alveolaren Typ II zum alveolaren Typ I. Pathologische Reparaturprozesse gehen in den Lungenzellen jedoch mit einer epithel-mesenchymalen Transition (EMT) und nachfolgender Narbenbildung im geschädigten Epithel einher, was sowohl bei akuten als auch chronischen Zuständen zu Lungenfibrosen führt. Das Signalprotein Wnt11 fördert eine Differenzierung zum alveolaren Typ II und verhindert gleichzeitig EMT im menschlichen Alveolarepithel, auch könnte es eine wichtige Rolle bei der Lungengeweberegeneration spielen. Das EU-finanzierte Projekt "Modelling lung repair in health and disease" (LUNG REPAIR MODEL) untersuchte die Rolle von Wnt11 bei der Differenzierung von Lungenzellen an menschlichen Alveolarepithelzellen und Lungenstammzellen. Hierzu wurde ein 3D-Tissue-Engineering-Ansatz für ein Microtissue-Modell gewählt, das epithelial-mesenchymale Interaktionen in menschlichem Lungengewebe imitiert. Auf diese Weise konnte der Effekt von Wnt11 in der Lunge untersucht und auch gezeigt werden, dass Wnt11 den TGF-beta1-Signalweg stört. TGF-beta1 ist ein wichtiger Wachstumsfaktor, der an der Pathogenese verschiedener chronischer Atemwegserkrankungen beteiligt ist. Wnt11 antagonisiert mehrere Effekte von TGF-beta1 sowohl auf das Alveolarepithel- als auch Lungenfibroblasten, da es den SMAD-Signalweg unterbricht und somit enormes therapeutisches Potenzial hat. Experimente am 3D-Lungen-Microtissue bestätigten die Eignung des Modells für In-vitro-Studien an menschlichen Zellen. Um die zelluläre Differenzierung vom alveolaren Typ II zum Typ I zu klären, wurde ein Microarray-Ansatz gewählt. Die Experimente zeigten eine veränderte Expression von Wnt-assoziierten Genen. Mikroarrays und quantitative Polymerase-Kettenreaktion demonstrierten die wichtige Rolle von WNT4- und Wnt7a-Liganden bei der Transdifferenzierung sowie die Beteiligung des Fzd2-Rezeptors bei der Regeneration von Alveolarschäden. Die Projektergebnisse können damit für künftige Therapien von enormer Bedeutung sein.
