La base moléculaire de la maintenance du génome
Les lésions de l'ADN sont la source principale de l'instabilité génomique et une cause de cancérogenèse. Une lésion sous la forme d'une rupture à double brin peut être due à un stress environnemental ou à des processus métaboliques d'ADN endogène. Dans des circonstances normales, les lésions de l'ADN sont réparées grâce à des processus enzymatiques complexes, qui sont, cependant, entravés par l'accessibilité de l'ADN. La portée du projet INOHR (Chromatin remodeling in DNA repair: The role of the INO80 complex), financé par l'UE, était d'explorer l'activité de remodélisation de la chromatine du complexe INO80 humain qui semblerait jouer un rôle dans la réparation à base de ruptures à double brin. Outre la réparation de l'ADN, INO80 est important pour la régulation de l'expression génique et la réplication de l'ADN, et est conservée de façon évolutionnaire. L'INO80 humain est un large complexe, composé de 20 sous-unités essentielles et régulatrices, mais le mécanisme précis par lequel il fonctionne reste indéterminé. Un des accomplissements majeurs d'INOHR était l'expression de six histones humaines parallèlement au clonage du nucléosome des séquences de positionnement (NPS) conduisant à des gammes de NPS de diverses longueurs. En étiquetant les histones avec des fluorophores, les scientifiques ont reconstitué des octamères d'histone fluorescentes, la structure principale des nucléosomes. Dans l'ensemble, ces efforts ont permis d'étudier la molécule simple de remodélisation de chromatine à travers une observation à base de microscopie de la fonction complexe INO80. Dans l'ensemble, l'étude INOHR a fourni des complexes macromoléculaires sans précédent pour approfondir la recherche sur le mécanisme moléculaire de la réparation de l'ADN. Les outils générés alimenteront la recherche future dans les études d'interaction protéine-ADN au niveau moléculaire unique. Ils peuvent servir à étudier des enzymes de traitement d'ADN qui jouent un rôle intégral dans le maintien de l'intégrité de l'ADN.
Mots‑clés
Chromatine, réparation de l'ADN, cancérogenèse, interruptions double brin, remodélisation de la chromatine, INO80
