De nouveaux indices sur les déclencheurs et la progression de la sclérose en plaques
La sclérose en plaques (SEP), une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central, entraîne un handicap progressif incurable, notamment des troubles physiques et cognitifs et de la fatigue. Les traitements actuels de la SEP agissent largement sur le système immunitaire. Cependant, la maladie est déclenchée par des facteurs environnementaux chez des personnes génétiquement prédisposées, selon la coordinatrice du projet Maja Jagodic(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), professeure de neuro-inflammation, département de neurosciences cliniques, Institut Karolinska(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), Stockholm. Maja Jagodic étudie la régulation épigénétique chez les personnes atteintes de SEP. Elle a identifié des marqueurs épigénétiques de l’activité et de la progression de la maladie basés sur la méthylation de l’ADN, qui inhibe l’expression de certains gènes. «Les mécanismes épigénétiques, qui régulent l’expression des gènes sans affecter le code génétique, jouent un rôle de médiateur dans les processus à l’origine de la SEP», explique-t-elle. «Il s’agit des couches de régulation dans les cellules qui intègrent tous les signaux provenant des expositions environnementales, des signaux externes et des variantes génétiques dans l’organisme. Nous pouvons donc les utiliser pour comprendre ce qui ne va pas.» D’autres groupes de Karolinska se sont concentrés sur les interactions complexes entre les facteurs génétiques et non génétiques de la SEP dans le cadre du projet MultipleMS(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), financé par l’UE. Maja Jagodic souligne toutefois l’importance de comprendre les mécanismes moléculaires de ces interactions complexes en étudiant les marques épigénétiques. Elle relève la possibilité de développer de nouveaux traitements en modifiant artificiellement les états épigénétiques aberrants.
Un déclencheur viral de la SEP
Le projet Epi4MS, financé par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), a montré que le virus d’Epstein–Barr(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (EBV), un agent pathogène courant, déclenche la SEP en détruisant la tolérance immunitaire. Il s’agit de la capacité de l’organisme à faire la distinction entre les envahisseurs étrangers et ses propres tissus. L’équipe a découvert qu’un certain type de cellule immunitaire présente une réaction croisée, ce qui constitue une avancée majeure. Ces cellules peuvent reconnaître à la fois l’EBV, impliqué dans le déclenchement de la SEP, et les protéines cérébrales, ce qui est préjudiciable. «Le niveau de cette réactivité croisée est plus élevé que prévu», ajoute Maja Jagodic. «Ces cellules sont plus agressives et plus inflammatoires. Elles ont modifié leur épigénome, ce qui leur permet de mieux migrer vers le tissu cérébral.»
La progression de la SEP est déterminée par des processus cérébraux
Auparavant, nous pensions que la SEP comportait deux phases distinctes: un dérèglement immunitaire précoce, suivi d’une neurodégénérescence. Les chercheurs ont découvert que les processus neurodégénératifs commencent beaucoup plus tôt et sont déterminés par des processus qui se déroulent dans le tissu cible, le cerveau. «Nous avons observé un vieillissement biologique épigénétique accéléré chez les personnes affectées», déclare Maja Jagodic. Le projet a également révélé que la microglie (les cellules immunitaires du cerveau qui maintiennent sa santé) perd sa capacité à éliminer les débris cellulaires, ce qui entraîne une neurodégénérescence progressive. L’équipe a utilisé des modèles animaux pour modifier la capacité du cerveau à se remettre d’une attaque inflammatoire. «L’objectif est de stimuler la capacité de réparation et de régénération de la microglie et de cibler le stade progressif de la maladie», fait-elle remarquer. «Les entreprises pharmaceutiques et les universités tentent de mettre au point différents types de vaccins contre l’EBV, susceptibles de prévenir la SEP. Mais pour les personnes déjà atteintes de la maladie et celles qui entrent dans la deuxième phase de progression, il existe un véritable besoin non satisfait lié aux mécanismes qui se déroulent dans le cerveau.»
De nouvelles méthodologies et de nouveaux outils
«Les cellules pathogènes dans ce type de maladie sont très rares. Elles migrent également vers le cerveau qui n’est pas facilement accessible. Nous disposons donc d’un matériel d’étude très limité», explique Maja Jagodic. Il est difficile de mesurer les changements épigénétiques dans des échantillons cliniques rares. Elle ajoute qu’il est encore plus difficile d’établir leur impact fonctionnel sur l’expression des gènes et les phénotypes cellulaires. Il faudra mettre au point de nouvelles méthodologies pour améliorer la cartographie des marques épigéniques et des différents types de modifications, ainsi que des outils pour les modifier artificiellement afin d’en étudier les conséquences.