L'hypoxie et les pathologies des disques intervertébraux
Les douleurs lombaires inférieures affectent 80 % de la population générale, ce qui représente l'un des principaux fardeaux socio-économiques auxquels sont confrontés les pays industrialisés. La dégénération du DIV sous-jacent et la disparition progressive de la structure de nucleus pulposus (NP) sont des sujets de la recherche actuelle. Dans les DIV, les cellules progénitrices sont exposées à une faible teneur d'oxygène, ou hypoxie. L'adaptation à l'hypoxie est un évènement développemental critique contrôlé par une série de fonctions cellulaires. Le projet financé par l'UE DISKOMICE (Diskomice) a étudié le rôle des facteurs inductibles par hypoxie (FIH) dans le développement du DIV et la plaque de croissance cartilagineuse. L'étude de quatre ans a été consacrée aux mécanismes moléculaires de prolifération, de survie et de différenciation des cellules du NP au cours des processus de développement et dégénératifs. Les scientifiques ont développé des souris modifiées génétiquement pour inactiver spécifiquement les gènes FIH pendant le développement embryonnaire, la croissance et le vieillissement. DISKOMICE a démontré que la protéine de von Hippel-Lindau est un régulateur essentiel de la morphogenèse osseuse. La perte de cette enzyme, ciblant normalement les FIH vers le protéasome pour dégradation, a considérablement modifié la taille, la forme et le développement global des éléments squelettiques. Cela a également causé l'effondrement structurel de la plaque de croissance cartilagineuse en raison d'une prolifération affaiblie. Le phénotype résultant a été associé à un remplacement différé du cartilage. La perte de FIH-1 a causé la disparition progressive et le remplacement des NP avec un nouveau tissu ressemblant à du fibrocartilage. Les cellules NP mutantes ont connu une mort cellulaire massive et ont été entièrement remplacées par une différente lignée cellulaire. Le test biomécanique du DIV mutant a permis l'évaluation des conséquences fonctionnelles de la suppression des FIH-1 dans les NP. Cela a montré que la perte de NP dans la souris mutante a considérablement réduit les propriétés mécaniques des DIV en réduisant leur capacité à absorber les tensions mécaniques. Les modèles de souris développés par DISKOMICE imitaient la dégénérescence des DIV survenant chez l'homme avec une disparition progressive de la structure de NP. Ce modèle de souris représente donc un outil précieux pour l'élaboration de nouvelles stratégies de réparation des tissus cellulaires et l'identification de nouvelles cibles moléculaires. Donc, les résultats de DISKOMICE aideront à faire de l'Europe un leader dans le domaine de la médecine régénérative.
Mots‑clés
Pathologie du disque intervertébral, nucleus pulposus, DISKOMICE, facteurs inductibles par hypoxie, protéine de von Hippel-Lindau
