L’ipossia e le patologie del disco intervertebrale
Il dolore alla parte inferiore della schiena colpisce l’80 % della popolazione mondiale e rappresenta uno dei carichi socioeconomici più pesanti dei paesi industrializzati. La degenerazione dell’IVD e la progressiva scomparsa della struttura del nucleo polposo (NP) che ne sono alla base sono attualmente oggetto di ricerca. All’interno dell’IVD le cellule progenitrici sono esposte a carenza di ossigeno, o ipossia. L’adattamento all’ipossia è un evento fondamentale dello sviluppo, controllato da una serie di funzioni cellulari. Il progetto DISKOMICE (Diskomice), finanziato dall’UE, ha approfondito il ruolo dei fattori indotti da ipossia (HIF) nello sviluppo dell’IVD e della piastra di crescita cartilaginea. Lo studio quadriennale è stato dedicato ai meccanismi molecolari di proliferazione, sopravvivenza e differenziazione delle cellule del NP durante i processi di sviluppo e di degenerazione. Gli scienziati hanno sviluppato topi geneticamente modificati per inattivare in modo specifico i geni HIF durante lo sviluppo embrionale, la crescita e l’invecchiamento. Il team DISKOMICE ha dimostrato che la proteina von Hippel-Lindau è un regolatore fondamentale della morfogenesi ossea. La perdita di questo enzima, che normalmente colpisce gli HIF del proteasoma determinandone il deterioramento, ha alterato in modo considerevole dimensioni, forma e sviluppo complessivo degli elementi scheletrici, provocando inoltre il collasso strutturale della piastra di crescita cartilaginea in seguito alla proliferazione irregolare. Ne risultava un fenotipo associato a una sostituzione ritardata della cartilagine tramite osso. La perdita di HIF-1 causava la progressiva sparizione e sostituzione dell’NP con un nuovo tessuto simile alla fibrocartilagine. Le cellule di NP mutanti subivano una massiccia morte cellulare ed erano sostituite completamente da un lignaggio cellulare differente. Test biochimici sull’IVD mutante hanno permesso la valutazione delle conseguenze funzionali della delezione di HIF-1 nell’NP. Hanno dimostrato che la perdita dell’NP nei topi mutanti riduceva significativamente le proprietà biomeccaniche dell’IVD diminuendone la capacità di assorbire lo stress meccanico. I modelli murini sviluppati dal team DISKOMICE hanno riprodotto la degenerazione dell’IVD che si verifica negli esseri umani con la scomparsa progressiva della struttura dell’NP e rappresentano quindi un modello molto utile per lo sviluppo di nuove strategie cellulari di riparazione dei tessuti e per l’identificazione di nuovi obiettivi molecolari. I risultati ottenuti da DISKOMICE contribuiranno a consolidare il ruolo di leadership dell’Europa nel settore della medicina rigenerativa.
Parole chiave
Patologia dei dischi intervertebrali, nucleo polposo, DISKOMICE, fattori indotti da ipossia, proteina von Hippel-Lindau
