Sauerstoffunterversorgung und Bandscheibenpathologien
80 % der Gesamtbevölkerung haben unter Rückenschmerzen und Hexenschuss zu leiden, was in den Industrieländern eine der größten sozioökonomischen Belastungen darstellt. Die dem zugrundeliegende Degeneration der Bandscheibe und das fortschreitende Verschwinden der Struktur des Nucleus pulposus (NP) sind Themen der aktuellen Forschung. Innerhalb der Bandscheibe sind die Vorläuferzellen niedrigen Sauerstoffwerten oder Sauerstoffmangel (Hypoxie) ausgesetzt. Anpassung an Hypoxie ist ein entscheidendes Entwicklungsereignis, das durch mannigfaltige zelluläre Funktionen gesteuert wird. Das von der EU finanzierte Projekt DISKOMICE (Diskomice) untersuchte die Rolle von hypoxieinduzierbaren Faktoren (Hypoxia Inducible Factor, HIF) bei der Entwicklung der IVD und Knorpelwachstumsfuge. Die Vierjahresstudie widmete sich den molekularen Mechanismen der Proliferation, des Überlebens und der Differenzierung von NP-Zellen im Laufe von Entwicklungs- und Degenerationsprozessen. Die Wissenschaftler entwickelten genetisch veränderte Mäuse, um während der embryonalen Entwicklung, des Wachstums und der Alterung gezielt HIF-Gene zu inaktivieren. DISKOMICE stellte unter Beweis, dass das von Hippel-Lindau-Protein ein entscheidend wichtiger Regulator der Knochenmorphogenese ist. Der Verlust dieses Enzyms, das normalerweise auf HIFs für das Proteasom für den Abbau abzielt, hat Größe, Form und Gesamtentwicklung der Skelettelemente beträchtlich verändert. Es verursachte gleichermaßen den strukturellen Kollaps der Knorpelwachstumsfuge in Folge einer gestörten Proliferation. Der resultierende Phänotyp war mit einem verzögerten Ersatz des Knorpels durch Knochen assoziiert. Der Verlust von HIF-1 bewirkte das fortschreitende Verschwinden und Ersetzen des NP durch ein neuartiges Gewebe, das dem Faserknorpel ähnelt. Mutante NP-Zellen erlitten nun den massiven Zelltod und wurden vollständig durch eine andere Zelllinie ersetzt. Biomechanische Versuche an mutierten IVD gestatteten die Bewertung der funktionellen Konsequenzen der HIF-1-Deletion im NP. Man stellte fest, dass der Verlust des NP bei Mausmutanten signifikant die biomechanischen Eigenschaften der IVD reduzierte und sich in der Folge deren Fähigkeit zur Dämpfung mechanischer Belastungen verringerte. Von DISKOMICE entwickelte Mausmodelle imitierten die Bandscheibendegeneration, die bei Menschen mit einem progressiven Verschwinden der NP-Struktur auftritt. Dieses Mausmodell stellt somit ein wertvolles Instrument zur Entwicklung neuer Strategien zur zellbasierten Gewebereparatur und Ermittlung neuer molekularer Ziele dar. Somit werden die Resultate von DISKOMICE dazu beitragen, Europa in eine Führungsposition auf dem Gebiet der regenerativen Medizin zu bringen.
Schlüsselbegriffe
Bandscheibenpathologie, Nucleus pulposus, DISKOMICE, hypoxieinduzierbare Faktoren, von Hippel-Lindau-Protein
