Révéler la structure de l'ARN polymérase
Trois types d'ARN polymérases (Pol) facilitent la transcription chez les eucaryotes. Alors que la structure et le mécanisme de Pol II sont bien connus, les structures de Pol I et Pol III n'ont jamais été comprises jusqu'à aujourd'hui. L'association de Pol I et Pol III à la prolifération cellulaire et au développement tumoral leur a permis de faire l'objet d'intenses travaux de recherche. Le projet TF3B_P3 (Structural characterization of TFIIIB and its involvement in RNA Pol III transcription) a offert les informations manquantes concernant les structures de Pol I et Pol III. La Pol I synthétise le précurseur d'ARN ribosomique, un composant essentiel des ribosomes. La Pol II transcrit tous les gènes encodant pour des protéines et la Pol III synthétise l'ARN de transfert. Les scientifiques ont utilisé la cristallographie à rayons X pour résoudre la structure de Pol I et construire un modèle atomique. Ils ont découvert que la Pol I incorporait de manière permanente des sous-unités supplémentaires comme des modules fonctionnels qui étaient temporairement recrutés dans d'autres Pol. La structure résolue a révélé un mécanisme régulateur de Pol I. L'enzyme peut s'empêcher de s'attacher en boucle sur son site de liaison d'ADN pour bloquer l'espace prévu pour l'ADN. Cette découverte, publiée dans la revue Nature, ouvre la voie à la recherche pour de nouveaux médicaments anti-tumoraux. La microscopie cryo-électronique et par réticulation chimique associées à la spectroscopie de masse ont offert des renseignements sur le modèle tridimensionnel de Pol III. Comprendre l'architecture générale et la dynamique de cette enzyme devrait permettre aux scientifiques de cibler ses interfaces d'interaction dans la conception de médicaments. Les résultats TF3_P3 ont révélé que l'architecture fondamentale de la Pol I, Pol II et Pol III et leurs complexes de pré-initiation spécifiques ont été conservés. Le projet a démontré que les petites différences parmi les trois polymérases étaient suffisantes pour définir leurs spécificités. Le projet TF3B_P3 a offert d'importants renseignements pour soutenir la conception d'inhibiteurs Pol I, II ou III spécifiques avec des applications dans les traitements anti-cancéreux.
Mots‑clés
ARN, polymérase, transcription, structure, tumeur, cristallographie, inhibiteur, thérapie