Desvelar la estructura de la ARN polimerasa

Las ARN polimerasas favorecen la síntesis de ARN a partir del ADN, un proceso crucial en el desarrollo y la adaptación celular. Un proyecto financiado por la Unión Europea llevó a cabo un estudio detallado de la estructura tridimensional de estas enzimas.

Salud

Tres tipos de ARN polimerasa (Pol) participan en la transcripción del ADN en eucariotas. Aunque el mecanismo y la estructura de la Pol II están bien descritos, hasta ahora no se conocía la estructura de la Pol I y de la Pol III. El vínculo de la Pol I y de la Pol II con la proliferación celular y el desarrollo del cáncer ha motivado recientemente que estas enzimas sean objeto de una intensa investigación. El proyecto TF3B_P3 (Structural characterization of TFIIIB and its involvement in RNA Pol III transcription) proporcionó la información necesaria para determinar la estructura de la Pol I y de la Pol III. La Pol I sintetiza un precursor del ARN ribosómico, un componente esencial de los ribosomas. La Pol II transcribe todos los genes que codifican para proteínas y la Pol III sintetiza el ARN de transferencia. Los investigadores emplearon la cristalografía de rayos X para determinar la estructura de la Pol I y construir un modelo atómico. Estos descubrieron que la Pol I incorpora de manera permanente subunidades adicionales como módulos funcionales que eran reclutados de manera temporal por otras Pol. La determinación de la estructura de la Pol I reveló la existencia de un mecanismo interno de regulación. Esta enzima puede auto-inhibirse gracias al plegamiento y a la unión de un bucle en su región de anclaje a ADN. Este descubrimiento, publicado en la revista Nature, abre la puerta a la búsqueda de nuevos fármacos anticancerígenos. Por otro lado, el empleo de la microscopía crioelectrónica y de la bioconjugación química acoplada a espectrometría de masas proporcionó información sobre el modelo tridimensional de la Pol III. La determinación de la estructura completa y la dinámica de esta enzima debería permitir a los investigadores actuar de forma específica frente a sus interfaces de interacción en el diseño futuro de fármacos. Los resultados del proyecto TF3B_P3 revelaron que tanto la estructura básica de la Pol I, la Pol II y la Poll III como sus complejos específicos de pre-inicio estaban muy conservados. El proyecto demostró que las pequeñas diferencias entre estas tres polimerasas eran los suficientemente grandes para determinar sus particularidades. En conjunto, el proyecto TF3B_P3 proporcionó conocimientos de gran valor para el diseño de inhibidores específicos de la Pol I, la Pol II y la Pol III, con aplicaciones en la terapia frente al cáncer.