Svelare la struttura delle RNA polimerasi
Tre tipi di RNA polimerasi (Pol) favoriscono la trascrizione negli eucarioti. Mentre la struttura e il meccanismo di Pol II sono ben studiati, le strutture di Pol I e Pol III non erano finora noti. L’associazione di Pol I e Pol III a proliferazione cellulare e sviluppo tumorale le ha recentemente portate al centro di una intensa ricerca. Il progetto TF3B_P3 (Structural characterization of TFIIIB and its involvement in RNA Pol III transcription) ha fornito le informazioni mancanti sulle strutture di Pol I e Pol III. Pol I sintetizza RNA preribosomiale, componente essenziale dei ribosomi. Pol II trascrive tutti i geni codificanti proteine e Pol III sintetizza l’RNA transfer. Gli scienziati hanno utilizzato cristallografia a raggi X per risolvere la struttura di Pol I e costruire un modello atomico. Hanno scoperto che Pol I incorporava in modo permanente sottounità addizionali come moduli funzionali che venivano transitoriamente reclutati in altre Pol. La struttura determinata ha rivelato un meccanismo regolatorio intrinseco di Pol I: l’enzima può auto-arrestarsi ripiegando a cerchio il proprio sito di legame al DNA per bloccare lo spazio che il DNA occuperebbe. Questa scoperta, pubblicata sulla rivista Nature, apre la strada alla ricerca di nuovi farmaci antitumorali. La microscopia crioelettronica e il crosslinking chimico abbinato a spettroscopia di massa hanno fornito informazioni sul modello tridimensionale di Pol III. Comprendere l’architettura e la dinamica generale di questo enzima dovrebbe permettere agli scienziati di bersagliarne le interfacce di interazione nella progettazione futura di farmaci. I risultati di TF3B_P3 hanno rivelato che l’architettura di base di Pol I, Pol II e Pol III e i loro complessi specifici di preiniziazione erano conservati. Il progetto ha dimostrato che le piccole differenze tra le tre polimerasi erano sufficienti a definirne le specificità. TF3B_P3 ha fornito importanti informazioni a supporto della progettazione di inibitori specifici per Pol I, II o III con applicazione nella terapia del cancro.
Parole chiave
RNA, polimerasi, trascrizione, struttura, tumore, cristallografia, inibitore, terapia
